表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的一個(gè)特別的亞型,，在亞洲人群中占比較高，TP53是人類腫瘤中突變頻率最高的基因,，有超過(guò)一半的腫瘤患者攜帶TP53基因突變,。攜帶EGFR和TP53共同突變的晚期NSCLC患者預(yù)后相對(duì)更差。

雖然早期肺腺癌（LADC）患者的5年總生存率較高,，但早期患者一旦發(fā)生復(fù)發(fā),，其治療難度將非常大。其中一個(gè)原因是早期NSCLC的基因檢測(cè)率較低,，現(xiàn)有的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證據(jù)均未證實(shí)EGFR突變的IA期患者可以從輔助EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）中獲益,。

如果一個(gè)早期NSCLC患者，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，且同時(shí)伴發(fā)EGFR和TP53突變,，該如何治療呢？近日,，北京協(xié)和醫(yī)院胸外科的梁乃新教授及其團(tuán)隊(duì)在Journal of Thoracic Disease雜志發(fā)表了一篇早期肺癌病例報(bào)告,。病例中，對(duì)于EGFRm TP53突變的LADC轉(zhuǎn)移患者,，梁乃新教授選擇了奧希替尼進(jìn)行治療,，患者獲得了長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（截至目前已獲得13個(gè)月PFS）。

研究截圖

該患者是一位66歲男性,，有吸煙史,，早期LADC手術(shù)后體檢發(fā)現(xiàn)有疑似轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)病灶，但無(wú)臨床表現(xiàn),。該患者3年前接受了左上葉切除術(shù)及相關(guān)的肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù),。

經(jīng)免疫組織化學(xué)（IHC）病理診斷原發(fā)性腫瘤為L(zhǎng)ADC，分期為T1aN0M0（IA1期）,，鏡下切緣陰性,，未侵犯內(nèi)臟胸膜，淋巴管或靜脈血管有觀察到殘留病灶,。

胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）顯示,，其右肺部顯示多發(fā)結(jié)節(jié)（最大的一個(gè)大小為1.1 cm×0.9 cm），左肺門腫塊增大,，軟組織密度增加,。18FDG-PET/CT掃描顯示患者的右鎖骨上窩有一個(gè)1cm的結(jié)節(jié),。

18FDG-PET/CT掃描

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示多種腫瘤標(biāo)志物升高，該患者無(wú)不適,，隨后被評(píng)估為ECOG-PS 0,。最終病理診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，通過(guò)手術(shù)切除右鎖骨上淋巴結(jié),。組織標(biāo)本進(jìn)行分子診斷結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤為EGFR L858R TP53 R110L突變,。

梁乃新教授團(tuán)隊(duì)在體外成功建立了組織器官培養(yǎng)。通過(guò)使用已建立的類器官培養(yǎng)物進(jìn)行細(xì)胞活力和增殖測(cè)定,，來(lái)證實(shí)EGFR-TKI的功效,。用吉非替尼、厄洛替尼,、阿法替尼,、埃克替尼和奧希替尼處理的類器官細(xì)胞活力曲線如下圖所示,。結(jié)果表明,，在所有測(cè)試的EGFR-TKI中，奧希替尼的IC₅₀（半抑制濃度）值最低,。

患者來(lái)源的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌類器官的藥物反應(yīng)

根據(jù)5個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的TKIs的藥物反應(yīng)曲線結(jié)果,，奧希替尼被認(rèn)為是最有效的藥物。因此,，該患者開始每天口服80毫克奧希替尼,，在該文章撰寫時(shí)，獲得了9個(gè)月的PFS,。

這一病例的治療給臨床帶來(lái)了極大的啟示,，為此，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀該報(bào)告作者梁乃新教授針對(duì)該病例中患者的治療和藥物的選擇等方面進(jìn)行分享,。精彩內(nèi)容如下,。

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梁乃新教授：目前，醫(yī)生和患者都更多關(guān)心中晚期NSCLC患者,，現(xiàn)在有了新輔助治療方案,，關(guān)注的重點(diǎn)逐步轉(zhuǎn)向中早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且有手術(shù)機(jī)會(huì)的患者,。事實(shí)上,，早期患者的治療方法是非常多的，比如有手術(shù)切除,、射頻消融,、微波消融以及放療,。從分子病理分析的角度來(lái)看，對(duì)于早期肺癌,，外科手術(shù)是比較有幫助的治療手段,。

梁乃新教授：LADC的EGFR突變?cè)趤喼奕巳褐械谋壤禽^高的,，根據(jù)多中心Ⅲ期臨床研究FLAURA結(jié)果,，EGFR突變晚期的NSCLC患者可以選擇奧希替尼進(jìn)行治療，其在中位PFS和中位總生存期（OS）方面均有顯著改善,。

但FLAURA等研究?jī)H將患者分為EGFR敏感突變和非敏感突變,，從“腫瘤是一個(gè)基因病”的角度看，導(dǎo)致一個(gè)正常細(xì)胞變成腫瘤細(xì)胞,，可能有2萬(wàn)多個(gè)基因外顯子參與其中,。而少數(shù)幾個(gè)已知的可能與EGFR突變共存的就是TP53突變。通過(guò)回顧性研究,，我們發(fā)現(xiàn)這樣的患者普遍預(yù)后較差,，治療上，對(duì)于一代,、二代EGFR-TKIs容易產(chǎn)生耐藥,，對(duì)于三代TKI奧希替尼，雖然我們覺得它的效果更好,，但目前還沒有相關(guān)的文章發(fā)表,。

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梁乃新教授：這位患者最初是在外院做的手術(shù)，是一個(gè)IA期的肺腺癌患者,。臨床上很多醫(yī)生覺得患者沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，手術(shù)將肺葉切除，切得也很干凈徹底,，以后就能放心了,。但事實(shí)并非如此。

這位患者做完手術(shù)后并沒有接受相應(yīng)的輔助治療,，甚至沒有去做基因檢測(cè),，術(shù)后約3年,，患者突然出現(xiàn)了右雙側(cè)頸部和右側(cè)縱隔淋巴結(jié)腫大，以及肺上一些比較小的病灶,。轉(zhuǎn)診協(xié)和后,，我們通過(guò)全身的PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)這些病灶確實(shí)存在轉(zhuǎn)移的可能性，于是說(shuō)服患者做了一個(gè)小手術(shù),，右側(cè)頸部的淋巴結(jié)活檢,。通過(guò)活檢，我們明確他有EGFR敏感突變和TP53突變,，明確了患者IA期術(shù)后約3年就出現(xiàn)了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況,，按照分期變成了Ⅳ期的LADC患者。

EGFR聯(lián)合TP53突變,，究竟該選擇一代藥,、二代藥還是三代藥？我們查遍了文獻(xiàn),，并沒有明確的答案,。在患者家屬非常糾結(jié)的時(shí)候，我們使用了類器官培養(yǎng)技術(shù),，當(dāng)頸部淋巴結(jié)內(nèi)器官培養(yǎng)成功以后,，我們就有機(jī)會(huì)在體外進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，通過(guò)這樣的體外藥敏實(shí)驗(yàn),，我們將所有已上市使用的EGFR-TKIs運(yùn)用到試驗(yàn)中,。根據(jù)IC₅₀值進(jìn)行排序后，發(fā)現(xiàn)奧希替尼具有最低的IC₅₀值,，理論上它應(yīng)該是試驗(yàn)中效果最好的藥物,。

該患者后期使用了奧希替尼后，癥狀迅速緩解,，淋巴結(jié)迅速減小,，直到消失，同時(shí)肺上的可疑病灶也逐步消失,。評(píng)效方面,，患者達(dá)到部分緩解（PR），接近完全緩解（CR）,。

近期患者來(lái)院復(fù)診,，整體情況非常好，PET-CT掃描全身未發(fā)現(xiàn)新的病灶,，原來(lái)懷疑有轉(zhuǎn)移的病灶,，目前代謝活性非常低，病情控制達(dá)到非常平穩(wěn)的狀態(tài),。并且患者沒有發(fā)生任何藥物不良事件,，肝腎功能沒有問題,，也沒有出現(xiàn)皮疹,、腹瀉,、口腔潰瘍等事件，目前PFS已達(dá)到13個(gè)月,。

梁乃新教授：在MDT會(huì)診過(guò)程中,，臨床醫(yī)生很容易達(dá)成共識(shí)，才使得這位患者所采用的治療模式更加先進(jìn),。

對(duì)于這個(gè)患者,，我們外科與內(nèi)科、核醫(yī)學(xué)科,、放療科以及檢測(cè)機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人多方協(xié)作進(jìn)行治療的,。在這個(gè)過(guò)程中，核醫(yī)學(xué)科的PET中心給了我們非常大的支持,，幫助我們非常準(zhǔn)確全面地評(píng)估患者全身的病灶以及病灶的治療效果,。內(nèi)科的醫(yī)生也非常認(rèn)同我們整體治療的方案；放療科醫(yī)生表示,，如果患者病情進(jìn)展,，局部縱隔淋巴結(jié)和頸部都做放療。此外,，我們還請(qǐng)教了生物信息學(xué)的專家和類器官培養(yǎng)的團(tuán)隊(duì),，共同為患者的治療努力，才有了如此清晰的理論指導(dǎo),。

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梁乃新教授：作為臨床醫(yī)學(xué)專家，我們首先要明確所有的診療工作要在指南的范圍內(nèi)來(lái)進(jìn)行,，對(duì)于ⅠA期患者,，按照任何的指南都是不推薦進(jìn)行術(shù)后輔助治療的。在全人群的角度來(lái)講,，可能有80%~90%的患者確實(shí)符合這樣的治療理念和決策,。

作為真正研究I期LADC領(lǐng)域的專家,，我們不能舍棄那10%~20%有可能復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。從前評(píng)估復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)人群,，受限于我們的眼界和衡量的尺度,。未來(lái)我們一定要考慮到腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)的特征，同樣是1cm大小的腫瘤,，它有EGFR突變,、ALK突變、RET融合突變等等,，這些突變甚至可能聯(lián)合TP53突變,，每一種突變都是不同的。從這個(gè)角度來(lái)看,，未來(lái)指南有可能會(huì)發(fā)生改變,。

在前列腺癌和乳腺癌領(lǐng)域，循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)已經(jīng)進(jìn)入診療指南,，作為是否轉(zhuǎn)移或者正在發(fā)生轉(zhuǎn)移的一個(gè)很重要的參考指標(biāo),，我也期待著肺癌領(lǐng)域中這方面的研究盡快開展。