致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,，ARVC）是35歲以下人群發(fā)生室性心律失常和心臟性猝死（sudden cardiac death,，SCD）的主要原因,。自1982年Fontaine等首次詳細(xì)報(bào)道以來(lái),，研究者們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)逐漸深入。制定ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際專(zhuān)家組（International Task Force,，ITF）1994年制定了首個(gè)ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn),，但由于其敏感性較低，因此2010年進(jìn)行了修訂,，2015年發(fā)表了治療共識(shí),；2019年美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)出臺(tái)了ARVC評(píng)估、危險(xiǎn)分層及處理的專(zhuān)家共識(shí),；2020年ITF發(fā)表了對(duì)目前ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷的評(píng)估意見(jiàn),。本文將對(duì)近年來(lái)ARVC的臨床研究進(jìn)展作一概述。

      ARVC是一種主要累及右室的遺傳性心肌病,，以心肌細(xì)胞被纖維脂肪組織進(jìn)行性替代為病理特征,，易引發(fā)室性心律失常和SCD。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)ARVC可以累及一側(cè)或兩側(cè)心室,，有報(bào)道顯示39%的患者主要累及右室,，5%累及左室，56%累及雙室,。故2019HRS專(zhuān)家共識(shí)（HRS Expert Consensus Statement）將ARVC稱為致心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）,，并將ACM的范疇擴(kuò)展為除繼發(fā)于心肌缺血,、高血壓、瓣膜病導(dǎo)致的心律失常以外的其他所有致心律失常性心肌病，包含了遺傳性,、系統(tǒng)性,、感染性和炎癥性疾病，如致心律失常性右（左）室心肌病,、心臟淀粉樣變和結(jié)節(jié)病,、Chagas病和左室致密化不全等。而ITF為了避免混亂,，仍然維持ARVC的名稱和范疇,，并未把其他遺傳性、系統(tǒng)性,、感染性和炎癥性疾病納入ARVC的范疇,。ARVC的特征性改變?yōu)橛倚氖仪粩U(kuò)張及心肌纖維喪失、脂肪浸潤(rùn)和纖維素替代,，既往認(rèn)為其好發(fā)于肺動(dòng)脈漏斗部,、右室心尖和下壁，被稱為“右室發(fā)育不良三角”,；目前進(jìn)展為“ARVC四合院”的觀點(diǎn),，其中還包含了左室下側(cè)壁，這是最常累及的左室區(qū)域,。在ARVC的早期,，三尖瓣下（周區(qū)）和左室下外側(cè)壁是可能受累的區(qū)域。

      目前發(fā)現(xiàn)ARVC相關(guān)基因15個(gè),，包括5個(gè)橋粒蛋白基因和10個(gè)非橋粒蛋白基因（表1）,。這些基因目前對(duì)臨床診斷與治療無(wú)特殊價(jià)值，在此不再贅述,。

      ARVC患者臨床表現(xiàn)包括心悸,、暈厥甚至猝死，多在運(yùn)動(dòng)或精神緊張時(shí)出現(xiàn),。ARVC常發(fā)生于青少年和年輕成人,，是運(yùn)動(dòng)性猝死的常見(jiàn)原因之一。

      2010年修訂版專(zhuān)家組診斷標(biāo)準(zhǔn)（revised Task Force Criteria,，rTFC）是針對(duì)典型ARVC提出的,。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，目前ITF提出了疾病的臨床分型：① 典型ARVC,，即僅累及右室,；② 雙室受累型，包括均衡型,、右室優(yōu)勢(shì)型和左室優(yōu)勢(shì)型,，即分別對(duì)應(yīng)于左右心室均衡受累,、右室顯著受累和左室顯著受累；③  左室型,，僅累及左室,，臨床證實(shí)無(wú)右室受累。

4.1  2010年修訂版專(zhuān)家組診斷標(biāo)準(zhǔn)的再評(píng)估

      既往對(duì)ARVC的診斷主要依據(jù)2010年rTFC,。懷疑ARVC的患者應(yīng)行12導(dǎo)聯(lián)心電圖,、信號(hào)平均心電圖、二維超聲心動(dòng)圖和（或）心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR) 以及動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)進(jìn)行評(píng)估,。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可揭示室性心律失常,，也在推薦之列。對(duì)ARVC先證病例的所有一級(jí)和二級(jí)親屬均應(yīng)進(jìn)行同樣的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估,。

      目前發(fā)現(xiàn)2010 ITF診斷積分有可能造成誤診：一方面,，由于將基因變異作為診斷條件，錯(cuò)誤解釋心電圖和影像,，以及將其他類(lèi)似的疾病誤診為ARVC而造成過(guò)度診斷,；另一方面，由于缺乏CMR的特征性表現(xiàn)而漏診,。2019 ITF提出了一些新的診斷意見(jiàn),，將CMR作為評(píng)估心室容量、收縮功能,、室壁運(yùn)動(dòng)和心肌組織成分的標(biāo)準(zhǔn)方法,，并提出了左室優(yōu)勢(shì)型ARVC的診斷標(biāo)準(zhǔn),。

4.1.1 分子遺傳學(xué)

      由于目前對(duì)ARVC遺傳基礎(chǔ)的了解不深,，加之在正常人群和其他心肌病患者中高頻率的疾病相關(guān)基因變異而產(chǎn)生的高遺傳干擾，可能導(dǎo)致誤診,，因此,，根據(jù)遺傳性心肌病分子遺傳學(xué)檢測(cè)的建議，基因分型一般被用于已經(jīng)滿足ARVC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的先證者中確定致病性或可能致病性突變,，并且利用特異突變檢測(cè)篩選家族成員的基因攜帶者,，以識(shí)別處于臨床前階段的患者。根據(jù)分子遺傳學(xué)專(zhuān)家的分析,，對(duì)臨床臨界表現(xiàn)的患者進(jìn)行基因檢測(cè),，如果疾病分子遺傳學(xué)結(jié)果支持診斷，將有助于明確臨床診斷,。家族基因篩查也可用于心律失常危險(xiǎn)分層,。考慮到基因劑量效應(yīng),，橋粒蛋白基因變異的復(fù)合或雙基因雜合突變預(yù)示著可能發(fā)生嚴(yán)重的心律失常,。

4.1.2  心肌組織檢查

      心肌內(nèi)膜活檢不作為ARVC的常規(guī)檢查,，僅用于某些散發(fā)性ARVC和主要左室受累的先證者；在這些患者中,，最終的診斷取決于組織學(xué)排除某些疾病,，如慢性心肌炎、結(jié)節(jié)病或其他心肌疾病,。除心肌組織病理學(xué)檢查外,，免疫組化分析可用于評(píng)估橋粒蛋白在閏盤(pán)內(nèi)的定位，對(duì)診斷亦有價(jià)值,。右室心內(nèi)膜電壓標(biāo)測(cè)（epicardial voltage mapping,，EVM）建議僅用于特殊ARVC患者的診斷和準(zhǔn)備進(jìn)行消融治療的心律失常患者,。

4.1.3  整體或局部功能障礙和結(jié)構(gòu)改變

      由于當(dāng)時(shí)在CMR對(duì)ARVC的診斷價(jià)值方面經(jīng)驗(yàn)有限,、特異性低，CMR的組織學(xué)特征（纖維化,、脂肪浸潤(rùn)和纖維脂肪瘢痕）未納入2010年ITF的診斷標(biāo)準(zhǔn),。然而，最近的研究表明,，CMR結(jié)合局部室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)估和組織特征可用于ARVC的診斷,；當(dāng)發(fā)現(xiàn)室壁運(yùn)動(dòng)改變和造影前后信號(hào)異常(包括左室脂肪浸潤(rùn)和延遲釓增強(qiáng))時(shí)，可診斷ARVC,，其準(zhǔn)確率最高可達(dá)98%,。因此目前主張采用增強(qiáng)CMR對(duì)該病進(jìn)行確診和更好地了解臨床特征。

4.1.4  心律失常

      ARVC心律失常譜很廣,，從孤立性室性早搏(premature ventricular complexes,，PVCs) 到持續(xù)性室速、室顫,。心律失常的嚴(yán)重程度在不同患者和疾病的不同階段差異很大,，心律失常發(fā)作時(shí)的12導(dǎo)聯(lián)QRS波群形態(tài)有助于判斷心律失常的起源和機(jī)制。按照2010 ITF診斷標(biāo)準(zhǔn),，室速的形態(tài)關(guān)系到診斷：左束支傳導(dǎo)阻滯型室速或電軸向下提示右（左）室流出道起源,，為診斷ARVC的一個(gè)“次要條件”，但其特異性較低,，有可能將特發(fā)性右室流出道室速誤診為ARVC,。目前認(rèn)為，左束支傳導(dǎo)阻滯型室速和電軸向上或不定提示右室游離壁起源的室速診斷ARVC的特異性更高,，歸類(lèi)為診斷的“主要條件”,。右束支傳導(dǎo)阻滯型室速可能是左室受累或左室優(yōu)勢(shì)型的表現(xiàn)。24 h 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)研究顯示,，多數(shù)ARVC患者有頻發(fā)室早,，無(wú)論是孤立性還是成對(duì)早搏>500次PVC/24 h,，按照目前ITF標(biāo)準(zhǔn)均符合診斷條件，而不強(qiáng)調(diào)異位QRS波群形態(tài),。然而,，這是有局限性的，因?yàn)槠鹪从谟沂蚁卤诘氖以绫?gt;500 次PVC/24 h的數(shù)量及起源于右室流出道的室早特異性更高,。通過(guò)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)的在12導(dǎo)聯(lián)心電圖上記錄的PVCs比24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)更具有診斷意義,。

4.1.5 復(fù)極和除極心電圖異常

      ARVC的心電圖改變包括V₁—V₃導(dǎo)聯(lián)T波倒置、右胸導(dǎo)聯(lián)QRS波延長(zhǎng),、右胸導(dǎo)聯(lián)S波升支≥55 ms及Epsilon波,。

      (1) V₁—V₃導(dǎo)聯(lián)T波倒置。目前認(rèn)為右胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置是最常見(jiàn)的ARVC心電圖改變,。有研究表明,，T波倒置程度同電解剖標(biāo)測(cè)異常區(qū)域成正比。心電圖存在明顯電壓異常時(shí),，可無(wú)復(fù)極異常,。

      (2) 去極異常，如QRS波增寬,、時(shí)限延長(zhǎng),，寬大的S波，完全或不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯（同心臟瘢痕相關(guān)）,。伴有右胸導(dǎo)聯(lián)終末激動(dòng)時(shí)限（TAD）≥55 ms,，特別是T波倒置是ARVC的特異性心電圖改變。V₁和V₂導(dǎo)聯(lián)ST段下斜型抬高同右室透壁疾病進(jìn)展相關(guān),。

      (3) 肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓提示左室受累,。

      (4) Epsilon波。rTFC將Epsilon波作為ARVC的主要診斷條件,，目前認(rèn)為由于受到心電圖機(jī)濾過(guò)和采樣率的影響而變異比較大,。因此，研究認(rèn)為Epsilon波作為診斷條件要慎重,。

4.2  左室優(yōu)勢(shì)型的致心律失常性心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

      (1) 心電圖改變：肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓(<0.5 mV)，下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置,。

      (2) 右束支傳導(dǎo)阻滯型心動(dòng)過(guò)速,。

      (3) 結(jié)構(gòu)與功能學(xué)特征符合左室低動(dòng)力、無(wú)擴(kuò)張和纖維化

      目前認(rèn)為ARVC除了應(yīng)該與特發(fā)性右室心律失常,、Brugada 綜合征鑒別以外,，還應(yīng)與下述兩類(lèi)疾病相鑒別：①  結(jié)節(jié)病累及心臟，導(dǎo)致炎癥,、肉芽腫樣改變浸潤(rùn)右室,，心內(nèi)膜心肌活檢有重要的鑒別診斷意義,，但為有創(chuàng)性檢查。心臟結(jié)節(jié)病早期多表現(xiàn)為傳導(dǎo)阻滯等心律失常,，并有縱隔肺門(mén)淋巴結(jié)腫大等心臟外結(jié)節(jié)病受累表現(xiàn),，可與ARVC鑒別。②  擴(kuò)張型心肌病,，部分ARVC發(fā)展至左室或雙心室受累時(shí)可出現(xiàn)V₄—V₆導(dǎo)聯(lián)T波倒置,、右束支傳導(dǎo)阻滯型室速及左室射血分?jǐn)?shù)下降等表現(xiàn)，此時(shí)應(yīng)與擴(kuò)張型心肌病鑒別,。其他須與ARVC進(jìn)行鑒別的疾病包括先天性心臟病,，因容量負(fù)荷增大而導(dǎo)致的右室整體擴(kuò)張與功能障礙，如房間隔缺損,、肺動(dòng)脈高壓,、Uhl’s畸形（亦稱羊皮紙樣右心）及運(yùn)動(dòng)員心臟等。

6.1  治療目標(biāo)

      目前臨床上治療ARVC患者最重要的目標(biāo)包括：①  降低死亡率,，包括心律失常性SCD或心力衰竭(心衰)導(dǎo)致的死亡,；②  遏制右（左）室或雙室功能障礙和心衰的進(jìn)展；③  通過(guò)減少（消除）心悸,、室性心動(dòng)過(guò)速再發(fā),、ICD放電（適當(dāng)?shù)幕虿贿m當(dāng)?shù)模└纳瓢Y狀，提高生活質(zhì)量,；④  改善心衰癥狀,，增加心功能儲(chǔ)備。治療方法包括改變不健康的生活方式,、藥物治療,、導(dǎo)管消融、ICD和心臟移植,。

6.2  危險(xiǎn)分層及ICD應(yīng)用

      目前認(rèn)為,，ARVC患者猝死的原因主要為室速、室顫,。近期一項(xiàng)納入45項(xiàng)研究的Meta分析表明,，ARVC的確診患者中每年有10.6%出現(xiàn)心律失常事件；在疑似ARVC的患者中為3.7%/年,；在ARVC突變基因攜帶者中為3.7%/年,。ARVC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子包括持續(xù)性室速、非持續(xù)性室速,、不明原因暈厥以及嚴(yán)重右（左）心功能不全,。確診ARVC的患者中，預(yù)測(cè)因子包括男性,、年齡,、V₃導(dǎo)聯(lián)T波倒置,、右心功能不全、有非持續(xù)性室速,、室顫發(fā)作史,。臨界ARVC患者中，其他預(yù)測(cè)因子包括電生理檢查結(jié)果陽(yáng)性和從事體力勞動(dòng)或運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生心律失常,。在攜帶突變基因的患者,，ARVC的預(yù)測(cè)因子為多個(gè)致病基因、左室功能不全,、暈厥前兆,。

      SCD是ARVC最嚴(yán)重的后果，年輕ARVC患者猝死率高達(dá)20%,，特別是有遺傳背景者,。對(duì)SCD高危人群而言，植入ICD是最有效的預(yù)防措施,。但是,，目前可用于ARVC危險(xiǎn)分層研究的數(shù)據(jù)有限，基本上都是回顧性的三級(jí)轉(zhuǎn)診中心的資料,，近來(lái)較大規(guī)模的注冊(cè)研究資料的病例大多也是來(lái)自同一中心過(guò)去已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù),。來(lái)自歐洲和北美的18個(gè)中心合作開(kāi)發(fā)了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)模型，入選了528例診斷為 ARVC但無(wú)室性心律失?；蛐呐K驟停的患者,，平均隨訪4.83年，發(fā)現(xiàn)男性,、年輕,、近6個(gè)月發(fā)生過(guò)暈厥、之前發(fā)生過(guò)非持續(xù)性室速,、前下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置,、右（左）室射血分?jǐn)?shù)降低為室性心律失常的預(yù)測(cè)因子。ARVC患者5年無(wú)心律失常事件生存率73.6%,。

      目前指南推薦的ICD植入指征如下：①  有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,、持續(xù)性室速或室顫的ARVC患者應(yīng)植入ICD（Ⅰ級(jí)推薦）；② 無(wú)論有無(wú)心律失常,，有右室,、左室或雙室嚴(yán)重收縮功能障礙的ARVC患者應(yīng)植入ICD（Ⅰ級(jí)推薦）；③  血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,、有持續(xù)性室速的ARVC患者，可考慮植入ICD（Ⅱa級(jí)推薦）,；④  有主要危險(xiǎn)因素,，如不明原因的暈厥,、中度心室功能障礙或非持續(xù)性室速的ARVC患者，可考慮植入ICD（Ⅱa級(jí)推薦）,；⑤ 經(jīng)過(guò)充分與患者溝通,，告知ICD植入長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，有次要危險(xiǎn)因素的ARVC患者可考慮植入ICD(Ⅱb級(jí)推薦),。

6.3  導(dǎo)管消融術(shù)

      若經(jīng)最大劑量藥物（包括胺碘酮）治療后仍有持續(xù)性或頻發(fā)單形性室速,，行導(dǎo)管消融術(shù)可減少室速發(fā)作及ICD放電。

      經(jīng)恰當(dāng)ICD干預(yù)的ARVC患者,，一次或多次心內(nèi)膜室速消融失敗者建議行心外膜室速消融術(shù),。

      目前研究表明，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)展心內(nèi)膜和心外膜聯(lián)合消融,，進(jìn)行廣泛心內(nèi)膜,、心外膜基質(zhì)修飾，可消除患者可誘導(dǎo)的室性心律失常,。上述手術(shù)操作安全而有效,，長(zhǎng)期隨訪中，在未應(yīng)用抗心律失常藥物(如胺碘酮等)的情況下,，大多數(shù)接受聯(lián)合射頻消融術(shù)的患者未再發(fā)生室性心律失常,。

      持續(xù)性室速或頻繁恰當(dāng)ICD干預(yù)的室速，藥物治療有效但不愿接受藥物治療的ARVC患者,，也可以考慮行室速導(dǎo)管消融術(shù),。藥物難治性、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,、單形性室速且未植入ICD的患者,，導(dǎo)管消融術(shù)可作為首選治療方法。在消融前完善影像學(xué)檢查如CT或磁共振,，可以幫助辨別基質(zhì)（通過(guò)對(duì)比劑延遲增強(qiáng)CMR,，尤其是左室優(yōu)勢(shì)型的致心律失常性心肌病）,、觀察纖維脂肪浸潤(rùn)（對(duì)比劑增強(qiáng)CT）,、觀察冠狀動(dòng)脈以在射頻消融過(guò)程中避開(kāi)冠狀動(dòng)脈。

6.4  心力衰竭和抗血栓藥物治療

      右心衰和（或）左心衰的ARVC患者應(yīng)采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑,、β受體阻滯劑和利尿劑進(jìn)行規(guī)范化藥物治療。無(wú)癥狀的右室和（或）左室功能障礙的ARVC患者,，可考慮應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療,。有腔內(nèi)血栓或靜脈（動(dòng)脈）血栓史的患者，長(zhǎng)期口服抗凝藥二級(jí)預(yù)防。

      ARVC或ACM是一種以心律失常和猝死為突出表現(xiàn)的,、進(jìn)展性的遺傳性心肌病,，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、心電圖,、心臟影像學(xué)改變及基因檢測(cè)進(jìn)行診斷,。盡管治療方法已發(fā)展多年，但仍然面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn),。為了進(jìn)一步改善危險(xiǎn)分層和治療方法,，需要了解更多關(guān)于自然史、長(zhǎng)期預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的信息,。目前的治療和預(yù)防措施只是姑息療法,，而不是根治性的。ARVC最終的確切治療方法尚有待于對(duì)病因,、發(fā)病機(jī)制和分子機(jī)制新的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí),。