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我們剛剛走過了一個非凡的十年,，這個十年的進步改變了我們治療肺癌的方式,，甚至改變了我們對肺癌的看法。回顧過去的十年：當我們走進2010年的時候,，在幾乎所有的臨床試驗中,，轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的中位生存期都徘徊在1年左右。我們只有一個可靶向治療的突變：EGFR,，這是當時市場上唯一能購買到靶向藥物的驅(qū)動突變,。當時免疫治療領域的研究頻頻失敗，每當演講者剛開始展示免疫療法的前景,，與會者就會提前離開會議,。小細胞肺癌(SCLC)和局部晚期NSCLC的臨床試驗幾乎都是清一色的陰性結(jié)果，標準治療早在幾年前就已經(jīng)確定下來,。很難想象會有這么一天到來,，我們終于打破了這個僵局！回首過去的十年,，腫瘤治療經(jīng)歷了一系列關鍵的轉(zhuǎn)折點,，讓我們應該重新對肺癌做出全新的定義。除了分子靶向治療,，免疫治療也發(fā)生了重大變化,，本文重點向大家介紹一下那些改變了臨床實踐的轉(zhuǎn)折點。以下是原文作者認為對目前和未來肺癌治療產(chǎn)生最大影響的免疫療法的5大進展,。1. 在晚期NSCLC中,，免疫治療顯示出顯著的總體生存(OS)獲益。PD-1/PD-L1軸的免疫抑制檢查點抑制劑最初在經(jīng)治的NSCLC,、黑色素瘤和腎細胞癌中顯示了抗癌活性,，從此以后，肺癌一直是站在免疫治療研究的最前沿,，這此工作陸續(xù)讓納武利尤單抗和其他PD-1/PD-L1抗體被批準用于晚期NSCLC的治療,。免疫檢查點抑制劑的研發(fā)取得了史無前例的成功，并且引領了不斷發(fā)展的腫瘤治療的新時代,。最初是在2013年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,，展示了這種新型全身治療能夠讓部分患者得到巨大獲益，納武利尤單抗可以讓一些曾經(jīng)反復治療過的,、吸煙的NSCLC患者的腫瘤發(fā)生顯著而持久的退縮,，而在此之前，這些患者還都不是主要的獲益人群。2. 在腫瘤組織PD-L1高表達(>50%)的NSCLC患者中,，帕博利珠單抗優(yōu)于一線化療,。到了2016年，免疫檢查點抑制劑作為二線療法已經(jīng)上市,，并已得到廣泛使用,，在多項研究中都被反復證明：優(yōu)于多西他賽。正是在這種情況下,，研究人員在2016年的歐洲腫瘤醫(yī)學協(xié)會年會上和《新英格蘭醫(yī)學雜志》上同時展示了KEYNOTE-024的結(jié)果,。這項試驗是讓EGFR或ALK陰性、PD-L1高表達的晚期NSCLC患者接受帕博利珠單抗或化療（根據(jù)組織類型選擇鉑二聯(lián)方案）,，結(jié)果是在所有的終點上，PD-1抗體均展現(xiàn)了卓越的療效,，從而迅速地,、不可逆轉(zhuǎn)地改變了晚期NSCLC的治療模式。就在此后幾周,，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了帕博利珠單抗用于PD-L1高表達（約占患者總數(shù)的30%）的NSCLC,。同時引起的其他變化有：PD-L1表達的檢測成為治療前的標準診斷項目。在PD-L1高表達患者中,，一線的單純免疫治療比化療更可取,。隨后又發(fā)現(xiàn)：有驅(qū)動突變的患者是一組特別的人群，靶向治療仍然是他們的最佳選擇,，免疫治療獲益有限,。3. 無論腫瘤PD-L1的表達水平如何，在化療基礎上聯(lián)合免疫治療確實明顯優(yōu)于單純的常規(guī)雙藥化療,。在2018年春季發(fā)布了KEYNOTE-189試驗的強陽性結(jié)果：在EGFR和ALK野生型非鱗狀NSCLC患者中,，無論腫瘤PD-L1表達水平如何，一線“培美曲塞-卡鉑”聯(lián)合帕博利珠單抗都優(yōu)于雙藥化療,。僅僅幾周后又發(fā)表了在晚期鱗狀非小細胞肺癌開展的,、與上述研究設計和結(jié)果極為相似的KEYNOTE-407試驗的結(jié)果，無論PD-L1有無表達或表達高低,，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑-紫杉醇(紫杉醇或納米紫杉醇)也都優(yōu)于雙藥化療,。這些試驗表明，在化療基礎上聯(lián)合PD-1抗體能顯著改善臨床無進展生存期(PFS),、OS和應答率,。重要的是，毒性的增加相當有限,，沒有超出我們對這些聯(lián)合治療的預期,。值得注意的是，這兩項試驗都證明了：增加帕博利珠單抗的益處，在所有PD-L1表達水平上都具有可比性,。因此,，免疫治療聯(lián)合化療(依組織類型選擇相應方案)已成為新的一線治療標準，盡管PD-L1高表達的患者究竟應該采用帕博利珠單抗單藥或是化療 帕博利珠單抗仍存有爭議,。其他的化學-免疫治療組合對比單獨化療也顯示出了一定的優(yōu)越性,，但在療效和耐受性方面，目前還沒有一種方案能超越KEYNOTE-189和KEYNOTE-407所取得的成就,。4. 化放療后的德瓦魯單抗鞏固治療顯著提高了生存率,，并為III期不可切除NSCLC制定了新的標準治療模式。在過去十年的開始,，化放療定義為6-7周的化療,，同時進行胸部放射治療，這在多年來一直是公認的治療標準,，盡管腫瘤界在不斷地,、竭力尋求改進的辦法。有幾個很有前途的概念已經(jīng)被我們拋棄：吉非替尼鞏固治療,、多西他賽鞏固治療,，以及后來的增加胸部放射劑量，最終都沒有任何好處,，甚至還加重了了對人體的傷害,。PACIFIC試驗終于打破了這一僵局。在該研究中,，III期不可切除的NSCLC患者在鉑二聯(lián)化療聯(lián)合同步放療完成以后,，如果疾病沒有進展，則被隨機分配接受每2周注射德瓦魯單抗或安慰劑治療,，而不論腫瘤PD-L1表達情況,。最初是因為聯(lián)合德瓦魯單抗能夠顯著改善PFS而獲得FDA批準，隨后又證明還能顯著延長OS,，且生活質(zhì)量沒有顯著下降,。它現(xiàn)在已被定義成為一種令人刮目相看的新型標準治療，而在過去的很長一段時間里,，這個領域的治療水平一直沒有提高,。5. 免疫檢查點抑制劑已加入廣泛期SCLC的一線化療。與III期NSCLC相似,，在大多數(shù)腫瘤學家的整個職業(yè)生涯中,，廣泛期SCLC一直使用順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷的化療。盡管在過去的幾十年里已經(jīng)進行了許多新的藥物和研究方法的試驗,，但是,，直到IMpower133試驗證明了阿特珠單抗和卡鉑-依托泊苷使得OS得以顯著性延長,，才最終重新定義了這種疾病的一線治療方法。在這些結(jié)果發(fā)表和隨后的FDA批準阿特珠單抗治療廣泛期SCLC期間,，CASPIAN試驗也顯示了：廣泛期SCLC使用一線順鉑/卡鉑-依托泊苷聯(lián)合德瓦魯單抗也獲得了非常相似的結(jié)果,。對這種新治療策略的批評包括：化療免疫治療者的OS比單純化療者只延長了2個月，提升的幅度非常有限,。但是,，其中的一部分患者卻有較大的臨床獲益。問題是我們還不能有效預測哪些人能從中獲益,，當下的策略是讓所有的廣泛期SCLC都接受免疫檢查點抑制劑與一線鉑-依托泊苷聯(lián)合的方案,。在未來幾年里，有望開發(fā)出能夠預先識別出獲益人群的方法,。鑒于過去幾年在免疫治療方面取得的進展,，我們期待該領域繼續(xù)快速地發(fā)展，不僅能讓晚期NSCLC獲益,，在有治愈希望的患者,，如早期NSCLC或局限期SCLC也有望實現(xiàn)生存期的延長。來自：Medscape（January 23, 2020）,，H. Jack West, MD; Charu Aggarwal, MD, MPH
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