輕癥轉(zhuǎn)為重癥/危重癥的關(guān)鍵因素之一，是細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）的出現(xiàn),。

這是一個(gè)人體內(nèi)很復(fù)雜的免疫現(xiàn)象,，簡(jiǎn)單說(shuō)就是由于原本用來(lái)抵抗病原體的免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)，失去控制,，進(jìn)而攻擊人體的正常組織,，出現(xiàn)低血壓、凝血障礙,、多器官功能衰竭等并發(fā)癥,，最終導(dǎo)致患者死亡。

細(xì)胞因子風(fēng)暴示意圖 [6]

對(duì)于很多危重癥患者來(lái)說(shuō),，細(xì)胞因子風(fēng)暴是遠(yuǎn)比新冠病毒本身更可怕的殺手,，這也是為什么許多抗病毒藥物在面對(duì)重癥新冠肺炎時(shí)折戟沉沙。

抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴這種過(guò)度的免疫反應(yīng),，我們最常使用的就是糖皮質(zhì)激素,。

的確，大劑量激素沖擊治療所引發(fā)的后遺癥（股骨頭壞死）是一個(gè)備受爭(zhēng)議的問(wèn)題,。

但根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于 SARS 的一項(xiàng)研究,，即使是那些沒有使用過(guò)激素的患者，仍然有一部分人后來(lái)出現(xiàn)了股骨頭壞死,；無(wú)論是否使用激素,，出現(xiàn)股骨頭壞死的比例都超過(guò)了 1/3。

激素治療對(duì) SARS 康復(fù)患者股骨頭壞死的影響 [2]

協(xié)和的這一回顧性研究發(fā)現(xiàn),，未使用激素的患者當(dāng)中有 44% 出現(xiàn)股骨頭壞死,；而對(duì)于使用激素的患者來(lái)說(shuō),，隨著使用日程的延長(zhǎng)和劑量的增長(zhǎng)，出現(xiàn)股骨頭壞死的比例也在升高,，但是那些小劑量、短日程使用激素的患者,，出現(xiàn)股骨頭壞死的比例反而低于沒用激素的患者,。

研究人員認(rèn)為 SARS 本身可能就是股骨頭壞死的獨(dú)立因素，而短期適度使用激素可能可以保護(hù)股骨頭,。

在新冠的治療上,，一年多以來(lái)如此多的臨床研究，激素是 WHO 認(rèn)為唯一一種能夠有效降低死亡率的藥物,。

WHO 官網(wǎng)截圖

此外還有一類單抗藥物,，例如托珠單抗（Tocilizumab）。托珠單抗原本是抗風(fēng)濕藥物,，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，這本質(zhì)上也是一個(gè)自身免疫疾病。

托珠單抗的作用位點(diǎn)是 IL-6（白介素-6）受體抗體,。而很巧的一點(diǎn)是,，在上面提到的新冠肺炎重癥患者細(xì)胞因子風(fēng)暴中，其中一個(gè)關(guān)鍵的炎癥因子就是 IL-6,。

因此在去年二月份疫情剛爆發(fā)的時(shí)候,，柳葉刀就發(fā)表了文章，探討了托珠單抗治療新冠肺炎重癥患者的可能性,，而根據(jù)去年六月份意大利博洛尼亞等的回顧性研究,，這個(gè)想法被初步證實(shí)了。

圖源： Lancet Rheumatology

在意大利的研究中,，標(biāo)準(zhǔn)治療組的重癥患者,，病死率是 20%；試驗(yàn)組加用了托珠單抗的重癥患者,，病死率是 7%,。

今年 2 月 11 日，英國(guó) RECOVERY 臨床試驗(yàn)剛剛在預(yù)印本論文平臺(tái) medRxiv 上發(fā)表了最新的托珠單抗研究,。

圖源： medRxiv

這份新鮮出爐的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

• 接受常規(guī)治療方案患者死亡率 33%,，加用托珠單抗的新冠住院患者入院 28 天后死亡率為 29%（95% 置信區(qū)間 0.77～0.96，p<0.0066）,。

• 加用托珠單抗的新冠住院患者在入院 28 天后出院率比接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案的病人高,，分別為 54% 和 47%（95% 置信區(qū)間 1.12～1.34，p<0.0001）,。

• 入院時(shí)未使用有創(chuàng)通氣的患者,，在使用托珠單抗治療后,，病人需要有創(chuàng)通氣或最終死亡的概率從 38% 降治 33%（95% 置信區(qū)間 0.78～0.93，p=0.0005）,。

這些研究結(jié)果表明,，雖然激素和托珠單抗都不具有抗病毒作用，但它們能把重癥患者從死亡線上拉回來(lái)的潛質(zhì),，從而說(shuō)明了免疫抑制療法在新冠治療中的地位,。

CD24，究竟介導(dǎo)了什么,？

我們回到這個(gè)新藥：EXO-C24,。這個(gè)藥的本質(zhì)是一種包裹著 CD24 的外泌體。

這里有兩個(gè)關(guān)鍵詞,，外泌體和 CD24,。

外泌體（exosomes）是一種細(xì)胞分泌的微小膜泡，廣泛分布于各種體液中,，外泌體可以攜帶多種蛋白質(zhì),、脂類、DNA 和 RNA 等信息,，形成一種細(xì)胞-細(xì)胞間的信號(hào)傳遞,。

外泌體示意圖（圖源：Technology Network）

真正起效的其實(shí)是 CD24，它可以通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)人體的免疫反應(yīng),。

2019 年,，Nature 上發(fā)表過(guò)一篇研究，提到 CD24 可能是癌癥免疫療法的一個(gè)靶點(diǎn),。

圖源： Nature

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，CD24 是一種免疫逃脫的方式：卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞上會(huì)有 CD24 高表達(dá)，而 CD24 會(huì)與人體巨噬細(xì)胞上的一個(gè)受體（Siglec-10）相互作用,，使巨噬細(xì)胞不會(huì)攻擊這些癌細(xì)胞,。

另外，CD24 還可以抑制一些炎癥因子（比如 TNF-α,、IL-1β,、IL-6）的釋放。

通過(guò)敲除 CD24,、敲除 Siglec-10,，或者用 CD24 單克隆抗體阻斷兩者的相互作用，都可以大大增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)表達(dá) CD24 的癌細(xì)胞的吞噬能力,，小鼠模型上已經(jīng)獲得了成功,，因此 CD24 被認(rèn)為是腫瘤免疫治療很有希望的一種靶點(diǎn)。

新冠疫情期間，研究人員了解了重癥病人的首要難題是炎癥反應(yīng)帶來(lái)的細(xì)胞因子風(fēng)暴,，而 CD24 本身可以抑制炎癥反應(yīng),。

因此，研究人員也就很合理地進(jìn)行推測(cè)：針對(duì) CD24 這個(gè)靶點(diǎn)的藥物,，是否可以用于新冠肺炎的治療,？

EXO-C24 之前，還有 CD24-Fc

實(shí)際上在 EXO-C24 之前,，已經(jīng)有別的藥物在做臨床試驗(yàn)了,，這個(gè)藥物叫做 CD24-Fc。

CD24-Fc 是美國(guó) OncoImmune（昂科免疫）的一個(gè)藥物,。

昂科免疫于 2000 年創(chuàng)立于馬里蘭州，創(chuàng)始人是劉陽(yáng)博士和鄭盼博士,。CD24-Fc 可以抑制人體的免疫反應(yīng),，最初的設(shè)計(jì)目的是用于預(yù)防白血病患者在接受骨髓移植后的急性移植物抗宿主病（GvHD）,。

CD24-Fc 示意圖

（ 圖源：美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

這次疫情期間,，昂科將 CD24-Fc 用于抑制新冠重癥患者的炎癥風(fēng)暴。去年 9 月份公布的 III 期臨床中期結(jié)果（203 例重癥或危重癥患者）顯示,，CD24-Fc 可以顯著縮短這些患者痊愈的時(shí)間,，并且顯著減少疾病進(jìn)展和死亡率。

數(shù)據(jù)顯示,，相比于對(duì)照組,，CD24-Fc 可以將新冠患者的治愈時(shí)間從 10 天縮短至 6 天，降低因呼吸衰竭導(dǎo)致的死亡率 50% 以上,。

圖源：Biospace

CD24-Fc 沒法對(duì)抗病毒,，但是我們可以看到它在新冠重癥患者的治療上，效果甚至遠(yuǎn)超許多抗病毒藥物,。

再看這次的 EXO-C24,，它最主要的難點(diǎn)在于外泌體。

如何將藥物（或疫苗）準(zhǔn)確高效地傳遞到它應(yīng)該起效的位置,，是許多藥企研發(fā)的重中之重,。這就好比我們常說(shuō)的「要致富，先修路」,，山里的果實(shí)又大又甜,，但是如果沒有路、沒有車的話就沒法賣到城里去了,，很多果實(shí)只能爛在地里,。

別的不說(shuō)，就比如這次的 mRNA 疫苗,，實(shí)際上學(xué)術(shù)界對(duì) mRNA 已經(jīng)研究了幾十年了,，但之前的一大難點(diǎn)就是 mRNA 非常容易在體內(nèi)降解,，缺乏一個(gè)好的載體將其呈遞到細(xì)胞當(dāng)中。最終藥企通過(guò)不斷改良 LNP（脂質(zhì)納米顆粒）解決了這個(gè)問(wèn)題,，而 LNP 也成了輝瑞疫苗和 Moderna 疫苗最核心的秘密之一,。

EXO-C24 以外泌體的形式，通過(guò)鼻吸入給藥是非常有想法的一點(diǎn),，這樣藥物可以直達(dá)新冠細(xì)胞因子風(fēng)暴的中心——肺部,。

在以色列的 I 期臨床試驗(yàn)中，95% 的中至重癥患者能在 3～5 天內(nèi)康復(fù),，已經(jīng)初步證明了這個(gè)想法是可行的,。

那么，這款 EXO-C24 現(xiàn)在配得上「特效藥」的名稱嗎,？

答案當(dāng)然是否定的,。

原因很簡(jiǎn)單，因?yàn)?strong>目前只是非常早的 I 期臨床試驗(yàn),，患者只有 30 名,，樣本量比較小，沒有對(duì)照組,。藥物至少需要通過(guò)了 III 期臨床試驗(yàn),，才有資格被認(rèn)定為特效藥。

但是,，通過(guò)一年多以來(lái)我們對(duì)新冠重癥機(jī)制的理解,，通過(guò) CD24 在腫瘤免疫逃脫上的研究，通過(guò)糖皮質(zhì)激素,、托珠單抗和 CD24-Fc 等藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果,，我們有理由認(rèn)為 EXO-C24 是一個(gè)有潛力的藥物。

EXO-C24 背后這么多的故事說(shuō)明一點(diǎn),，醫(yī)學(xué)上所有巨大的進(jìn)步,，都是過(guò)去大量研究的積累。還是那句話,，站在巨人的肩膀上,。（策劃：PDs、gyouza）

致謝：本文經(jīng) 中科院上海巴斯德研究所免疫學(xué)博士 @最后一次吃糖 專業(yè)審核

【注】

中科院上海巴斯德研究所免疫學(xué)博士 @最后一次吃糖 審核意見：

CD24 在疫情早期就被 OncoImmune 公司視作抑制 COVID-19 引起的炎癥因子風(fēng)暴的潛在靶點(diǎn),，由于該公司的 CD24-Fc 安全性已被證明,，直接開始了 III 期臨床試驗(yàn)，2020 年 11 月 23 日,，Merck 公司預(yù)付現(xiàn)金 4.25 億美元將其買下（更名 MK-7110）,。

此前 OncoImmune 報(bào)告的 203 名參與者（占計(jì)劃招募人數(shù)的 75%）數(shù)據(jù)的中期分析表明，與安慰劑相比，接受單劑量 CD24Fc 治療的重/危重 COVID-19 患者的臨床狀態(tài)改善率高 60%,，死亡或呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)降低了 50% 以上,，該研究完整結(jié)果預(yù)計(jì)將在 2021 年第一季度公布。

對(duì)于靶向單一細(xì)胞因子通路的托珠單抗（tocilizumab）,，對(duì)重癥患者的臨床益處目前其實(shí)也不是很明朗,，也有包括 Roche 公司在內(nèi)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)重癥患者無(wú)顯著益處。

從機(jī)制上來(lái)看,，CD24 確實(shí)比 IL-6/IL-6R 等單一細(xì)胞因子作為靶點(diǎn)的潛力更大,，但不管是 CD24-Fc 或是 EXO-C24 也好，其具體臨床益處仍需 繼續(xù)臨床驗(yàn)證,，目前稱之為「特效藥」為時(shí)尚早,。

審核意見參考文獻(xiàn)：

[1] https://www./index.php?option=com_k2&view=item&id=1117:merck-to-acquire-oncoimmune&Itemid=316

[2] https://www./news/merck-discontinues-development-of-sars-cov-2-covid-19-vaccine-candidates-continues-development-of-two-investigational-therapeutic-candidates/

[3] Stone JH., et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2333-2344.

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[2] 徐軍,于學(xué)忠.糖皮質(zhì)激素對(duì)SARS患者股骨頭壞死的作用[J].世界急危重病醫(yī)學(xué)雜志,2004,1(3):178-181.

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[4] BARKAL, Amira A., et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature, 2019, 572.7769: 392-396.

[5] https://www./article/releases/oncoimmune-s-saccovid-cd24fc-exhibits-superb-therapeutic-efficacy-a-potential-breakthrough-in-treating-severe-and-critical-covid-19/

[6] Castelli V, Cimini A, Ferri C. Cytokine Storm in COVID-19: 'When You Come Out of the Storm, You Won't Be the Same Person Who Walked in'. Front Immunol. 2020 Sep 2;11:2132.