近些年來(lái)，隨著靶向治療,、免疫治療,、抗血管生成治療等新興治療方式的崛起，晚期癌癥患者的生存狀況得到極大改善,。然而,，這遠(yuǎn)未達(dá)到人們“戰(zhàn)勝癌癥”的目標(biāo)，癌癥依然是世界上最大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一,，近八分之一的人死于癌癥[1],。

如何贏下這場(chǎng)抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)呢？通過(guò)聯(lián)合治療,，取得“1+1＞2”的效果,，或許是一條必經(jīng)之路。

與單藥治療相比,，聯(lián)合治療具有三大優(yōu)點(diǎn)，包括：提高抗癌療效,、擴(kuò)大藥物使用場(chǎng)景以及延緩耐藥[2,3],。

單藥治療在應(yīng)對(duì)晚期癌癥時(shí)是較為無(wú)力的，這是因?yàn)榘┌Y具有多種發(fā)病和自我繁殖的機(jī)制,，單一抗癌藥物很難完全抑制其疾病進(jìn)程,。這就好比一座四通八達(dá)的城市，只堵住一條高速路,，車輛依然可以從其它道路進(jìn)城,。

相比之下，使用針對(duì)不同靶點(diǎn)抗癌藥物的聯(lián)合治療可以同時(shí)“堵住”多條道路,，在抗癌療效上顯然更有優(yōu)勢(shì),。但這種優(yōu)勢(shì)除了簡(jiǎn)單的“療效疊加”,，還依靠藥物組合的“協(xié)同效應(yīng)”。所謂協(xié)同效應(yīng),，就是“1+1＞2”，藥物組合的療效大于各個(gè)藥物的療效總和,，甚至出現(xiàn)單獨(dú)使用組成藥物無(wú)法獲得的額外益處[2],。協(xié)同效應(yīng)的存在讓聯(lián)合治療的抗癌效果更上一層樓。

圖1：聯(lián)合治療的藥物協(xié)同效應(yīng)[2]

除了提高療效,，聯(lián)合治療還可以擴(kuò)大藥物的使用場(chǎng)景,。某些抗癌藥物本身具有高毒性，高劑量單藥治療的情況下不良反應(yīng)大,，患者難以耐受,，但低劑量又可能導(dǎo)致治療失敗，極大限制了這些藥物的使用,。

這時(shí)候通過(guò)聯(lián)合治療方案,，就可以在保證療效的情況下，降低高毒性藥物的使用劑量,，進(jìn)而減輕高毒性藥物不良反應(yīng),，最終使得這些藥物能夠造福更多癌癥患者。

聯(lián)合方案還可以延緩耐藥的發(fā)生,。腫瘤病灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞多到數(shù)以億計(jì),，這些腫瘤細(xì)胞并不完全相同，有些對(duì)藥物敏感,，有些對(duì)藥物不敏感,。在進(jìn)行單藥治療的情況下，對(duì)這種藥物敏感的腫瘤細(xì)胞被殺傷,，但對(duì)這種藥物不敏感的腫瘤細(xì)胞卻得以繼續(xù)增殖,、生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展,。聯(lián)合治療通過(guò)多種藥物的組合,，可以更全面地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少“漏網(wǎng)之魚”,，從而延緩耐藥,。

臨床醫(yī)生們普遍認(rèn)為，僅使用一種抗癌藥物效果較差,，聯(lián)合治療比單一藥物治療更能控制癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[3],。大量臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床證據(jù)也表明聯(lián)合用藥是一種抵抗腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的好方法[3],。

早在2013年,，全球已有178種抗癌藥物獲批,，然而目前可用的抗癌藥物組合依舊少之又少[3]。以肺癌為例,，目前較為成熟的藥物聯(lián)用治療方案包括：

隨著第三代化療藥物出現(xiàn),，2000年初含鉑雙藥方案治療的患者中位總生存期為7.9個(gè)月，一年生存率33%[4],。此后,，化療達(dá)到治療瓶頸，難有重大突破,。

直到2006年,，III期臨床研究ECOG4599證實(shí)，抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯(lián)合化療（紫杉醇+卡鉑）治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者較單獨(dú)化療,，中位總生存期從10.3個(gè)月提高至12.3個(gè)月（P=0.003）,，整整提高了2個(gè)月，也是第一個(gè)被認(rèn)為是晚期非小細(xì)胞肺癌患者中位生存時(shí)間突破1年的臨床研究,。同樣,，中國(guó)的Beyond研究也證實(shí)了上述結(jié)果[4]。

2018年,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)含鉑雙藥方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療方案,；2019年，NMPA批準(zhǔn)貝伐珠單抗類似物聯(lián)合含鉑雙藥方案一線適應(yīng)癥,?！?020年CSCO非小細(xì)胞肺癌指南》將貝伐珠單抗（或類似物）聯(lián)合含鉑雙藥化療作為IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療的I級(jí)推薦[5],。

免疫治療一線單藥治療相比化療顯著改善了患者的生存質(zhì)量和總生存時(shí)間,，然而該療效僅限于PD-L1陽(yáng)性的患者。如何擴(kuò)大免疫治療的獲益人群呢,？研究人員們想到了聯(lián)合化療的思路,。

在非鱗非小細(xì)胞肺癌中，

KEYNOTE-189研究顯示,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療相比單純化療降低了48%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（中位無(wú)進(jìn)展生存期8.8個(gè)月 vs 4.9個(gè)月）,，治療有效率提高2.5倍（47.6% vs 18.9%），不管PD-L1表達(dá)水平高低,，聯(lián)合組的患者總生存期均明顯延長(zhǎng),。并且，兩種治療方案的副作用相當(dāng),，基本都是可控的[6],。

在鱗狀非小細(xì)胞肺癌中，

KEYNOTE-407研究顯示，與單純化療相比,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組顯著改善總生存期,，且不論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平。帕博利珠單抗組同樣改善了無(wú)進(jìn)展生存期和完全緩解率,，且緩解更持久,，兩組的不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度基本相似[6]。

在小細(xì)胞肺癌中,，

2019年3月,，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)對(duì)PD-L1抑制劑阿替利珠單抗與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案患者的中位總生存期為12.3個(gè)月,，長(zhǎng)于安慰劑組患者的10.3個(gè)月；此外,，聯(lián)合組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為 5.2 個(gè)月,，長(zhǎng)于安慰劑組患者的4.3個(gè)月[5]。

2020年3月,，美國(guó)FDA批準(zhǔn)度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷+順鉑/卡鉑化療方案,，用于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一線治療[7]。

IMpower150研究探索在抗血管生成靶向治療結(jié)合傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療,，是否能進(jìn)一步提高療效,。

研究表明，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇四聯(lián)療法一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌,，與貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇三聯(lián)療法相比,，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)22%，四聯(lián)方案組的中位總生存期為為19.2個(gè)月,，顯著優(yōu)于三聯(lián)方案組的14.7個(gè)月[6],。

2020年5月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了“納武利尤單抗+伊匹木單抗”(O+Y)聯(lián)合用于PD-L1表達(dá)≥1%且EGFR或ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療,。這是目前首個(gè)且唯一一個(gè)獲批的肺癌免疫治療藥物組合[7],。

伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）和納武利尤單抗（PD-1抑制劑）都屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并且兩者具有獨(dú)特的互補(bǔ)作用[8]：

• CTLA-4通路的作用主要發(fā)生在淋巴結(jié)部位,，而PD-1通路的作用不僅發(fā)生在淋巴結(jié)部位,，還在外周組織與腫瘤組織處發(fā)揮作用。

• CTLA-4抗體主要作用于T細(xì)胞發(fā)育的早期,，從源頭上增加活化的T細(xì)胞,，增強(qiáng)抗癌能力。而PD-1抗體則主要在T細(xì)胞的成熟后的晚期起作用,，釋放被腫瘤抑制的抗癌能力,。

此前，使用伊匹木單抗一直有個(gè)挑戰(zhàn)，就是其副作用較強(qiáng),，部分患者無(wú)法耐受,。“O+Y”聯(lián)合方案中伊匹木單抗采用低劑量,，對(duì)聯(lián)合方案的效果沒有顯著影響,，但極大地降低了不良反應(yīng)[9]。

CHECKMATE-227研究顯示,，使用雙免疫治療的患者不論從疾病控制還是總生存時(shí)間,，都要明顯好于使用化療的患者。尤其是持續(xù)緩解時(shí)間,，延長(zhǎng)了將近1年半,，極大提高了患者的生存質(zhì)量[9]。

在“O藥+Y藥”二聯(lián)方案獲批之后沒幾天,，“O藥+Y藥+2周期化療”的三聯(lián)方案也同樣獲批[7],。相比二聯(lián)方案，三聯(lián)方案對(duì)PD-L1表達(dá)水平?jīng)]有限制,，大大增加了免疫組合治療的適用范圍,。

三聯(lián)方案雖然加入了化療，但只有兩個(gè)療程,，主要還是依靠免疫治療,。為什么要在前期加入兩周期的化療呢？免疫治療雖然效果持續(xù)性好,，但起效較慢,，化療能在治療的早期降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，從而可能帶來(lái)生存獲益,。并且,，化療可以釋放腫瘤抗原，增加免疫治療效果,，短期的化療也沒有顯著增加毒副作用[10],。

CheckMate-9LA研究顯示，與化療相比,，三聯(lián)方案顯著提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位總生存期（15.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月）[7],。

抗血管生成治療聯(lián)合化療相比單純化療，顯著提高了患者的總生存期,。EGFR突變陽(yáng)性的肺癌患者通過(guò)服用靶向藥物,，可以免受化療的副作用折磨。那么,，靶向藥物聯(lián)合抗血管生成藥物是否能進(jìn)一步提高療效呢,？

Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究 CTONG1509探索貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)合方案在中國(guó)人群的療效和安全性,，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼單藥顯著延長(zhǎng)EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（18.0個(gè)月 vs 11.3個(gè)月， P＜0.001）[5],。

2020年5月30日,，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼作為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療。根據(jù)REPLAY研究的數(shù)據(jù),，聯(lián)合方案一線治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者,，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到19.4個(gè)月[7]。

除了進(jìn)口藥物,，國(guó)產(chǎn)抗血管生成藥物同樣熠熠生輝,。安羅替尼是一種國(guó)產(chǎn)新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）,、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）,、成纖維生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（c-Kit）等位點(diǎn),，不但可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,，也可以抑制腫瘤血管生成。

2018年發(fā)表于JAMA Oncology的名為ALTER0303的隨機(jī),、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,，與安慰劑相比,，安羅替尼可將接受過(guò)兩次化療之后的晚期非小細(xì)胞肺癌的中位總生存期延長(zhǎng)3.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)4.0個(gè)月[11],。

圖1：ALTER0303研究

基于此,，安羅替尼獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。

2019年8月30日,，安羅替尼也獲NMPA批準(zhǔn)治療小細(xì)胞肺癌,，開創(chuàng)了國(guó)內(nèi)小細(xì)胞肺癌靶向治療的先河。在小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的ALTER1202研究也表明,，相比安慰劑,，安羅替尼將患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)了3.4個(gè)月（4.1月 vs 0.7月），中位總生存期延長(zhǎng)了2.4個(gè)月（7.3個(gè)月 vs 4.9個(gè)月）[12],。

2019年世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布了安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌的初步療效,，92.6%的患者腫瘤縮小，100%的患者腫瘤得到控制,，并且聯(lián)合給藥的毒副反應(yīng)可耐受[13],。

時(shí)間來(lái)到2020年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)道了安羅替尼聯(lián)合?？颂婺嵋痪€治療攜帶EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的研究數(shù)據(jù),，結(jié)果顯示，患者客觀緩解率和疾病控制率分別為70%和96.7%，顯示出令人鼓舞的療效,，且安全性可管理[14],。

圖2：安羅替尼聯(lián)合埃克替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC療效瀑布圖

除了上述提到的聯(lián)合治療方案,，還有靶向聯(lián)合化療方案,、抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療方案等等，但目前均未獲批,。

III期研究NEJ009探討靶向治療聯(lián)合含鉑雙藥治療的療效,，結(jié)果顯示吉非替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑組較吉非替尼單藥組顯著延長(zhǎng)EGFR突變患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期，并且中位總生存期也顯著延長(zhǎng)[5],。

2019年的世界肺癌大會(huì)（WCLC）報(bào)告了安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究數(shù)據(jù),，治療后72.7%的患者腫瘤縮小，100%的患者腫瘤得到控制,，并且聯(lián)合治療的毒副反應(yīng)患者可耐受[15],。

就像化療時(shí)代不同作用機(jī)制的化療藥物聯(lián)合才能最大程度地發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)一樣，多種系統(tǒng)治療方法的聯(lián)合也是未來(lái)腫瘤治療的方向,。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基于“一個(gè)基因一個(gè)藥”的理念,，然而對(duì)于腫瘤這樣異質(zhì)性的多基因疾病在治療決策時(shí)更強(qiáng)調(diào)“多基因多種藥”。未來(lái)的腫瘤治療是一個(gè)精準(zhǔn)和聯(lián)合治療的時(shí)代[16],。

抗血管生成藥物聯(lián)合EGFR酪氨酸激酶抑制劑等小分子靶向藥物或免疫治療藥物,，是未來(lái)晚期非小細(xì)胞肺癌實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療的重要探索方向，其獨(dú)特的作用機(jī)制給未來(lái)更多聯(lián)合治療方案提供了可能,。相信通過(guò)臨床研究的不斷探索和臨床實(shí)踐的不斷嘗試,，抗血管生成藥物的療效將得到更大程度的發(fā)揮，為晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)更大的生存獲益[17],。