一,、臨床前期藥物

（一）已完成體外抗菌活性研究的藥物

1. DC-159a^［7］：是新一代8-甲氧基氟喹諾酮類,，對(duì)耐氟喹諾酮類的堪薩斯分枝桿菌亞種有抗菌活性，堪薩斯分枝桿菌,、胞內(nèi)分枝桿菌,、鳥(niǎo)分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌,、龜分枝桿菌,、膿腫分枝桿菌、MTB和耐多藥MTB的標(biāo)準(zhǔn)瓊脂稀釋法檢測(cè)的最低抑菌濃度（MIC）分別為0.125,、4,、2、0.25,、8,、16、0.06和0.5 μg/ml,。

2. 哌啶醇衍生物1和吲哚-2-羧酰胺^［8］：哌啶醇衍生物1（piperidinol derivative 1,，PIPD1）和吲哚-2-羧酰胺作用于分枝桿菌膜蛋白3使分枝菌酸合成缺陷而殺菌，對(duì)膿腫分枝桿菌亞種有顯著活性,，1~2倍MIC下可降低100倍菌落形成單位,，可阻止巨噬細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌生長(zhǎng)。

3. 氨硫脲衍生物^［4］：雖然氨硫脲對(duì)NTM無(wú)活性,，但氨硫脲合成衍生物可有效抗鳥(niǎo)分枝桿菌和膿腫分枝桿菌亞種,，第二代氨硫脲類似物對(duì)膿腫分枝桿菌亞種有活性。

4. 奧馬環(huán)素^［9］：一種新型的四環(huán)素衍生物,，對(duì)膿腫分枝桿菌,、龜分枝桿菌和偶發(fā)分枝桿菌亞種有抗菌作用,，MIC低于多西環(huán)素。

5. 泰地唑利^{［10, 11］}：一種新型惡唑烷酮類藥物,，對(duì)線粒體蛋白合成的抑制作用強(qiáng)于利奈唑胺,，對(duì)膿腫分枝桿菌亞種的MIC₅₀和MIC₉₀比 利奈唑胺低2~16倍。

6. 其他新藥^［4］：TP-271（四環(huán)素相關(guān)的新氟環(huán)素）的某些水楊酰胺酯和氨基甲酸酯體外對(duì)膿腫分枝桿菌亞種有活性,。SQ109（1, 2-乙二胺類候選藥）對(duì)偶發(fā)分枝桿菌亞種的MIC為4~16 μg/ml,。SQ641（核苷類抗生素類似物）、ACH-702和甲氟喹對(duì)某些NTM有抗菌活性,。

（二）進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段的藥物

1. 吸入氯法齊明^{［12, 13］}：氯法齊明吸入懸液（clofazimine inhalation suspension,，CIS）可顯著增加小鼠肺內(nèi)濃度（口服的4倍以上）并減少急慢性小鼠肺內(nèi)NTM。

2. PIPD1^［8］：24倍MIC的PIPD1作用3 d后斑馬魚細(xì)菌負(fù)荷可降低1個(gè)log,，被感染胚胎的存活率提高。

3. LCB01-0371^［14］：一種具有環(huán)狀氨基腙的新型噁唑烷酮類藥物,，對(duì)小鼠體內(nèi)膿腫分枝桿菌亞種的抗菌活性與利奈唑胺相當(dāng),。

二、臨床Ⅰ,、Ⅱ和Ⅲ期研究藥物

1. 環(huán)丙沙星^［12］：Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,，吸入脂質(zhì)體環(huán)丙沙星可減少支氣管擴(kuò)張相關(guān)感染細(xì)菌的負(fù)荷，不良事件發(fā)生率與安慰劑組類似,，耐受性好,。

2. 新噁唑烷酮類：泰地唑利較利奈唑胺的安全性更好^{［10, 11］}，LCB01-0371安全性評(píng)價(jià)的Ⅱ期試驗(yàn)正在韓國(guó)開(kāi)展^［15］,。

3. 外源性一氧化氮?dú)怏w（gNO）：120~200 ppm的gNO有抗菌活性,，Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果表明160 ppm間歇性給藥的安全性和耐受性較好^［16］，160 ppm gNO（3次/d,，5次/周）可顯著清除膿腫分枝桿菌亞種,。一項(xiàng)小樣本的同情性使用研究結(jié)果表明，使用后細(xì)菌負(fù)荷減少,，目前正進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)研究^［12］,。

三、已上市的藥物

1. 氟喹諾酮類：莫西沙星對(duì)堪薩斯分枝桿菌,、胞內(nèi)分枝桿菌和鳥(niǎo)分枝桿菌亞種敏感度分別達(dá)100%,、91%和64%^［17］，對(duì)胞內(nèi)分枝桿菌亞種有較好的抗菌活性^［15］,。含莫西沙星方案治療的成功率達(dá)29%^［18］,。左氧氟沙星和克拉霉素可顯著改善杏林分枝桿菌亞種肺病癥狀^［19］。環(huán)丙沙星和莫西沙星推薦用于膿腫分枝桿菌和蟾分枝桿菌亞種,、MAC肺病的治療^［6, 20］,。雖然莫西沙星與氯法齊明,、貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和大環(huán)內(nèi)酯類均可延長(zhǎng)QT間期,，但單用或聯(lián)用治療NTM病是相對(duì)安全的^［21］,。

2. 大環(huán)內(nèi)酯類：對(duì)MAC、偶發(fā)分枝桿菌,、龜分枝桿菌和膿腫分枝桿菌亞種均有較強(qiáng)的抗菌作用^［22］,。克拉霉素與利奈唑胺,、莫西沙星,、阿米卡星、萬(wàn)古霉素和替加環(huán)素有協(xié)同作用^［23］,，與利福布汀和替加環(huán)素聯(lián)合有較強(qiáng)的協(xié)同作用^［24］,，與氯法齊明或阿米卡星對(duì)MAC分枝桿菌、膿腫分枝桿菌和龜分枝桿菌亞種有100%的協(xié)同作用^［23］,。膿腫分枝桿菌肺病患者痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)率達(dá)93%^［25］,。但需注意惡心、嘔吐,、反酸,、QT間期延長(zhǎng)、膽汁淤積性肝炎,、耳鳴,、耳聾或頭痛等不良反應(yīng)^{［21, 26, 27］}。

3. 貝達(dá)喹啉：對(duì)多種NTM的體外抗菌活性較強(qiáng)^{［7, 28, 29］},。Philley等^［30］超說(shuō)明書使用貝達(dá)喹啉治療10例MAC或膿腫分枝桿菌亞種肺病患者,，50%患者1次或多次痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。但由于NTM對(duì)其耐藥率高（7/16,，43.75%）,，治療難治性NTM病的作用尚待確定^［31］?？沙霈F(xiàn)惡心,、關(guān)節(jié)痛和厭食、QT間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)^［21］,。

4. 利奈唑胺：對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌和膿腫分枝桿菌亞種體外活性較弱,，利奈唑胺與阿米卡星對(duì)膿腫分枝桿菌亞種有強(qiáng)協(xié)同作用，利奈唑胺與阿米卡星,，利奈唑胺與替加環(huán)素對(duì)馬賽分枝桿菌亞種有強(qiáng)協(xié)同作用,；利奈唑胺和莫西沙星或左氧氟沙星具有協(xié)同作用。但目前該類藥還未推薦用于NTM混合感染的標(biāo)準(zhǔn)方案中,。個(gè)案報(bào)道顯示,，利奈唑胺和泰地唑利可改善MAC和堪薩斯分枝桿菌亞種混合感染者的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn),，可用于利福平耐藥患者的治療^［10］。利奈唑胺治療NTM病有效性和安全性的Ⅳ期臨床試驗(yàn)正在曼谷進(jìn)行,。需注意長(zhǎng)期應(yīng)用的胃腸道反應(yīng),、骨髓抑制、周圍和視神經(jīng)炎的不良反應(yīng)^［2］,。

5. 阿米卡星：阿米卡星脂質(zhì)體吸入懸液（ALIS）可促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取和穿透生物膜,，減少全身暴露^［32］，耐受性好^［33］,。2017年國(guó)外指南推薦阿米卡星吸入治療難治性NTM肺病^［6］,，Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率較高，可改善6分鐘步行距離^［32］,；6個(gè)月療效的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率顯著改善^［34］,。ALIS已成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療難治性NTM肺病的首個(gè)藥物^［35］。

6. 氯法齊明：對(duì)難治性NTM肺病有效且耐受性較好^［33］,，可顯著提高肺移植術(shù)后膿腫分枝桿菌亞種感染的療效^［36］,。兩項(xiàng)關(guān)于聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類、乙胺丁醇和氯法齊明治療方案的隊(duì)列研究結(jié)果顯示,，87%和99%的NTM肺病患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰^［3］,，且轉(zhuǎn)陰率（100%）高于利福平,、大環(huán)內(nèi)酯類和乙胺丁醇聯(lián)用（71%）^［37］,。氯法齊明可顯著改善NTM肺病的療效、縮短療程和預(yù)防復(fù)發(fā)^［9］,，但有研究結(jié)果顯示,，HIV陽(yáng)性MAC患者的病死率升高，故不推薦用于此類患者^［35］,。用藥后可表現(xiàn)皮膚變色,、干燥、對(duì)陽(yáng)光過(guò)敏,、胃腸道,、神經(jīng)病變或QT間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)^［3, 21］。

7. 替加環(huán)素：2005年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)替加環(huán)素用于治療NTM病,，且其對(duì)四環(huán)素耐藥菌株有效,。4倍濃度稀釋的替加環(huán)素對(duì)四環(huán)素敏感株活性強(qiáng)于四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素^［7］,?？墒?7.4%的膿腫分枝桿菌亞種肺病患者獲得細(xì)菌學(xué)改善，86.2%和59.3%患者的癥狀和影像學(xué)改善^［38］,。

8. 其他新藥：普托馬尼對(duì)堪薩斯分枝桿菌亞種有拮抗作用^［7］,。德拉馬尼對(duì)快速或緩慢生長(zhǎng)NTM的抗菌作用均不強(qiáng)^［39］,，除堪薩斯分枝桿菌亞種外所有NTM的MIC值較高，但目前尚缺乏療效和安全性資料^［7］,。

四,、已上市藥物的抗菌活性

目前的研究結(jié)果表明，對(duì)堪薩斯分枝桿菌的抗菌活性最強(qiáng)的是莫西沙星,，其MIC為0.06 μg/ml,，其次為德拉馬尼（0.1 μg/ml）、利奈唑胺（≤0.25~2 μg/ml）,、貝達(dá)喹啉（<0.5 μg/ml）,、克拉霉素（0.5~1.0 μg/ml）和氯法齊明（0.5 mg/L）^{［22, 40, 41, 42, 43］}。貝達(dá)喹啉對(duì)偶發(fā)分枝桿菌和龜分枝桿菌的MIC為0.031和0.062 μg/ml,，其次為克拉霉素（2和0.125 μg/ml）^［42］和氯法齊明（<1 μg/ml）^［4］,、利奈唑胺（1~32和0.12~64 μg/ml）^{［44, 45］}?？死顾乜筂AC的MIC為0.25~4 μg/ml,，比阿米卡星強(qiáng)（2.4~6.2 μg/ml）^［22］。貝達(dá)喹啉對(duì)膿腫分枝桿菌活性較強(qiáng),，其MIC值為0.062 μg/ml^［46］,，其次為替加環(huán)素（<0.5 μg/ml）^［47］、氯法齊明（MIC≤1 μg/ml）^［41］,、利奈唑胺（1~32 μg/ml）^［48］,。貝達(dá)喹啉具有顯著的針對(duì)恥垢分枝桿菌的抗菌活性（MIC為0.65?mM）^［49］。替加環(huán)素抗恥垢分枝桿菌,、鳥(niǎo)分枝桿菌,、海分枝桿菌、龜分枝桿菌的MIC均<0.5 μg/ml^［47］,。新型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟾分枝桿菌的MIC為0.5 μg/ml^［22］,。Aguilar-Ayala等^［50］發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉對(duì)大多數(shù)NTM具有較強(qiáng)的抑菌效果,，對(duì)慢生長(zhǎng)的鳥(niǎo)分枝桿菌活性最高,，MIC₅₀和MIC₉₀值分別為0.03和16 μg/ml；對(duì)所有慢生長(zhǎng)分枝桿菌（鳥(niǎo)分枝桿菌,、胞內(nèi)分枝桿菌,、奇美啦分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌）的MIC為0.007~0.03 μg/ml^［46］。目前已上市的抗NTM藥物對(duì)不同菌種均顯示出較好的抗菌活性,，臨床可根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果選擇合適的治療藥物,。

五、可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物

目前，治療NTM病通常采用大環(huán)內(nèi)酯和氨基糖苷類注射劑,。雖然有完善的國(guó)際指南進(jìn)行指導(dǎo),，但療效并不理想。與結(jié)核病相比,，NTM病治療時(shí)間更長(zhǎng),、過(guò)程更復(fù)雜，因此,，不良反應(yīng)發(fā)生率也更高,。標(biāo)準(zhǔn)的多藥聯(lián)合治療，除導(dǎo)致肝腎功能損傷,、聽(tīng)力損害等,，還可產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性差,，治療中止,。因此，治療過(guò)程中應(yīng)提高警惕,，進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)^［51］,。

氟喹諾酮類中莫西沙星的心臟毒性、引起QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)最大,；氯法齊明可引起QT間期延長(zhǎng)10~20 ms,；德拉馬尼可引起QT間期延長(zhǎng)5~15 ms，且在治療的第8周達(dá)到峰值,；貝達(dá)喹啉可平均延長(zhǎng)QT間期10~15 ms,，延長(zhǎng)的最大值通常發(fā)生在治療的第12~16周，目前未發(fā)現(xiàn)心律失?；蛐呐K相關(guān)不良事件和與心臟毒性相關(guān)的死亡事件,；新型大環(huán)內(nèi)酯類為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑,，可能因增加延長(zhǎng)QT間期藥物的血藥濃度而增加QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn),；氨基糖甙類藥物如阿米卡星的使用可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，也可間接引起QT間期延長(zhǎng)^［52］,。初步研究證據(jù)表明,，貝達(dá)喹啉與德拉馬尼聯(lián)合使用是安全的，且可提高治療有效性^［51］,。Sarin等^［53］發(fā)現(xiàn),，53例接受貝達(dá)喹啉與德拉馬尼聯(lián)合治療的患者中，僅1例QTcF>500 ms,。Ferlazzo等^［54］發(fā)現(xiàn),，28例貝達(dá)喹啉與德拉馬尼聯(lián)用患者中無(wú)QTcF>500 ms的患者，其中4例（14%）QTcF較基線超過(guò)60 ms。貝達(dá)喹啉與德拉馬尼聯(lián)用不一定會(huì)發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的疊加效應(yīng),。研究發(fā)現(xiàn),，貝達(dá)喹啉與氯法齊明聯(lián)用以及合并低鉀血癥可能與QT間期延長(zhǎng)相關(guān)，患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)的程度更高,；QT間期延長(zhǎng)>500 ms的患者中,，有1例并發(fā)低鉀血癥。在NTM病治療過(guò)程中,，可能同時(shí)存在多種引起QT間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素,，因此，應(yīng)重視聯(lián)合用藥適用患者的篩選,，在治療開(kāi)始前對(duì)患者進(jìn)行充分評(píng)估,，根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇個(gè)體化干預(yù)方式和治療藥物，并且在使用延長(zhǎng)QT間期的藥物時(shí)密切監(jiān)測(cè)心電圖,，可以最大程度降低QT間期延長(zhǎng)范圍,。但目前尚無(wú)以上藥物引起QT間期延長(zhǎng)強(qiáng)弱程度比較的相關(guān)資料，各種抗NTM藥物聯(lián)用引起QT間期延長(zhǎng)的情況仍需進(jìn)一步探討,。

六,、治療策略建議

區(qū)分NTM肺病和結(jié)核病很重要，因?yàn)榭菇Y(jié)核一線治療藥物對(duì)NTM的療效較差,，目前已知鏈霉素,、阿米卡星、氟喹諾酮類和四環(huán)素對(duì)慢生長(zhǎng)分枝桿菌和快生長(zhǎng)分枝桿菌的部分菌株有效,。雖然乙胺丁醇是最有效的抗NTM藥物,，但其耐藥率較高（約42%），而耐多藥NTM（可對(duì)5種或以上耐藥）的出現(xiàn)使治療更加復(fù)雜化,。因此,，英國(guó)胸科學(xué)會(huì)指南建議，對(duì)不同種類NTM應(yīng)使用不同的藥物組合方案,，如利福平,、乙胺丁醇和新型大環(huán)內(nèi)酯類（或阿奇霉素）治療MAC和堪薩斯分枝桿菌肺病，阿米卡星,、替加環(huán)素,、亞胺培南和大環(huán)內(nèi)酯類治療膿腫分枝桿菌肺病。但應(yīng)注意,，膿腫分枝桿菌復(fù)合感染對(duì)抗生素耐藥程度高,，治療效果比耐多藥結(jié)核病更差，但與廣泛耐藥結(jié)核病療效相當(dāng)^［55］,。

近年來(lái)出現(xiàn)了多種治療NTM的不同作用機(jī)制和改變用藥途徑的新藥,，基于其長(zhǎng)期全身應(yīng)用的不良反應(yīng),、肺內(nèi)病灶局部藥物濃度欠佳等問(wèn)題，目前的重點(diǎn)研究領(lǐng)域集中于氟喹諾酮類,、噁唑烷酮類,、氨基糖苷類、乙二胺類,、新型四環(huán)素類,、氯法齊明及其吸入制劑的開(kāi)發(fā)，這些藥物為NTM病治療方案的選擇提供了可能,。目前的研究結(jié)果顯示,，莫西沙星、大環(huán)內(nèi)酯類,、替加環(huán)素,、貝達(dá)喹啉及氯法齊明、阿米卡星,、環(huán)丙沙星和ALIS等聯(lián)合吸入療法療效和耐受性較好,。因此，阿奇霉素,、阿米卡星,、氯法齊明、環(huán)丙沙星和gNO等吸入制劑的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用研究將可能成為新熱點(diǎn),。但已上市的藥物,，如莫西沙星、新型大環(huán)內(nèi)酯類,、貝達(dá)喹啉,、利奈唑胺、氯法齊明,、替加環(huán)素等對(duì)NTM的不同菌種均具有較好的抗菌活性,，但由于NTM病療程長(zhǎng)，治療藥物均為廣譜抗生素,，且常采用多藥聯(lián)用,，因患者抵抗力低等原因，易誘發(fā)二重感染,，因此,，在治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者情況,，提前預(yù)防及進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥處理,。

此外，利用新型藥物或化合物,、藥用植物提取物,、動(dòng)物源性抗菌產(chǎn)品以及與其他抗生素的聯(lián)合均取得了很好的效果^［55］。許多研究通過(guò)體外（肉湯培養(yǎng)）、巨噬細(xì)胞和斑馬魚模型了解現(xiàn)有藥物和新藥的協(xié)同作用,，對(duì)新藥,、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)和各種模型進(jìn)行驗(yàn)證，積極推動(dòng)NTM病新藥的研發(fā),，但將這些研究從體外轉(zhuǎn)化到體內(nèi)仍然具有挑戰(zhàn)性^［56］,。調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)藥物再利用的宿主導(dǎo)向治療（HDT），可能具有提高NTM病的療效和（或）縮短治療時(shí)間的潛力,，有助于改善NTM病的管理^［51］,；增強(qiáng)免疫功能可能是除藥物治療外的重要輔助治療方法，干擾素在NTM病免疫治療中的應(yīng)用已經(jīng)取得了較好的效果^［55］,。有研究發(fā)現(xiàn),，NTM肺病患者血清維生素A和E水平顯著降低，且維生素A缺乏的NTM肺病患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加11倍^［57］,，血清硒和鋅也顯著降低^［58］,，表明維生素和微量元素缺乏與NTM感染有相關(guān)性，提示營(yíng)養(yǎng)支持可能發(fā)揮一定的治療作用,，值得進(jìn)一步深入研究,。

開(kāi)發(fā)新的NTM病治療藥物的重點(diǎn)是研發(fā)能夠縮短療程和提高療效的新藥，但新藥的開(kāi)發(fā)尚存在許多問(wèn)題,，如藥物疏水性,、天然耐藥性、獲得性耐藥,、殺菌活性低,、體外MIC測(cè)定與臨床結(jié)果相關(guān)性差、藥物滲透力差,、NTM進(jìn)入細(xì)胞和吞噬細(xì)胞等,，均可影響藥物的療效^［55］。

目前,，治療NTM病新藥的療效比較,、抗菌活性強(qiáng)弱排序的相關(guān)系統(tǒng)研究較少，且各種藥物引起的不良反應(yīng)比較研究也不足,，因此,，仍需大量對(duì)新藥的聯(lián)合治療新方案、縮短療程,、擴(kuò)大樣本量和擴(kuò)大適應(yīng)證的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,，對(duì)藥物的療效、不良反應(yīng)進(jìn)行更深入的探討,。