2-硫噻唑并唑啉-4-酮，又稱羅丹寧,，羅丹寧骨架是許多雜環(huán)化合物的重要組成部分,，在一些靶點藥物和具有藥用價值的天然產(chǎn)物中發(fā)揮著重要作用（圖1）。近年來,，描述具有不同生物活性的羅丹寧衍生物的專利和科學(xué)出版物的數(shù)量正在增加,。因此，開發(fā)新型羅丹寧衍生物的創(chuàng)新合成策略受到了越來越多的關(guān)注[1],。此外,，羅丹寧豐富的化學(xué)性質(zhì)以及由此衍生出的雜環(huán)和金屬配合物的重要性，促進了這類分子的進一步應(yīng)用拓展[2],。

圖1 羅丹寧,，5-芳基亞甲基-羅丹寧，羅丹寧-3-乙酸(RAA)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1908年,，Korner等發(fā)現(xiàn)了羅丹寧-3-乙酸(RAA),，隨后用不同的醛和酸通過縮合反應(yīng)合成了羅丹寧-3-乙酸衍生物[3]。這些含有羅丹寧骨架的衍生物具有廣泛的生物活性,，包括抗分枝桿菌,，抗高血壓，抗腫瘤,，抗真菌,，殺蟲劑，抗瘧藥,，抗驚厥藥,，抗結(jié)核藥，抗炎藥和抗癌藥等[4],。

在幾種羅丹寧衍生物中,，羅丹寧-3-乙酸和亞烷基-羅丹寧因?qū)DR（多重耐藥）感染的優(yōu)異抗菌活性而備受關(guān)注（圖1）。含有羅丹寧-3-脂肪酸的1,3-二芳基吡唑,，苯丙氨酸衍生的羅丹寧,，4-亞氨基-(氨基)-2-硫氧噻唑烷，以及異羅丹寧類分子也表現(xiàn)出特殊的活性,。MDR給許多國家?guī)砹撕艽蟮慕?jīng)濟負擔(dān),。在臨床環(huán)境中獲得的抗藥性是指細菌對它們先前易感的藥物產(chǎn)生抗性。這種抗性是由于基因突變或通過從微環(huán)境中的其他細菌獲取外部遺傳物質(zhì)而產(chǎn)生的。在此過程中,，細菌可能會隨著時間的流逝而對多種藥物產(chǎn)生抗藥性,。為了治療這些MDR菌株，必須開發(fā)新藥物并不斷檢查其敏感性,。因此，設(shè)計出創(chuàng)新的羅丹寧衍生物,，對解決藥物易感染和耐藥性的問題將具有重要意義,。近年來報道的這些羅丹寧衍生物對包括MDR和耐喹諾酮類在內(nèi)的耐藥菌均具有出色的體外和體內(nèi)抗菌活性。學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)已經(jīng)在開發(fā)多種羅丹寧衍生物,，并研究了其活性和結(jié)構(gòu)關(guān)系,。2016年，Shingate等人合成了一些新穎的四唑喹啉-羅丹寧偶聯(lián)物,，并評估了其對結(jié)核分枝桿菌（MTB H37Ra）和牛分枝桿菌（BCG）的體外抗分枝桿菌活性[5],。其中，5-（（8-甲基四唑-[1,5-a]-喹啉-4-基）亞甲基）-2-硫代噻唑烷酮-4-酮表現(xiàn)出了優(yōu)異的抗分枝桿菌活性（圖 2）,。SAR（結(jié)構(gòu)活性關(guān)系）結(jié)果表明,，細菌活性受到芳基環(huán)和四唑喹啉部分上的取代基的影響顯著，四唑喹啉環(huán)和芳基環(huán)第三位置上的特定給電子基團可能會增加對某些微生物的活性,，具有羅丹寧部分的四唑喹啉在增強分枝桿菌活性中的作用至關(guān)重要,。

圖2 四唑喹啉-羅丹寧的SAR抗菌活性[5]

2019年，含有羅丹寧片段的新型聯(lián)芳基惡唑烷酮被合成后用于革蘭氏陽性抗菌實驗,，顯示了很好的活性[6],。該研究評估了所有先導(dǎo)分子在體外對多種病原體（例如耐甲氧西林葡萄球菌，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌,，金黃色葡萄球菌等）的抗菌活性,，并與一些標(biāo)準藥物進行了比較。具有3-（二乙氨基）-丙基并且含有羅丹寧的化合物對所有測試的革蘭氏陽性細菌細胞系表現(xiàn)出抗菌活性,，末端羅丹寧片段上的3-（二乙氨基）-丙基取代基對抗菌活性具有顯著作用（圖3）,。此外，研究表明這些化合物的空間位阻與抗菌活性有關(guān),。

圖3 聯(lián)環(huán)唑烷酮-羅丹寧的SAR抗菌活性[6]

圖4 新型羅丹寧衍生物的抗HIV活性數(shù)據(jù)[7]

SAR分析表明: (1) 這些新型羅丹寧骨架利于開發(fā)針對gp41的新型高效小分子抑制劑,。(2) 與羅丹寧環(huán)連接的苯環(huán)上的取代基會極大地影響分子抑制能力。(3)將羅丹寧環(huán)替換為等位乙內(nèi)酰脲環(huán)大大降低了分子的抗HIV活性,。這些研究結(jié)果為使用新型多芳環(huán)骨架的活性化合物13j提供了合理的支持,。因此，活性最強的化合物13a和13j可以作為進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化的新起點，用于發(fā)現(xiàn)更有效的針對HIV-1 gp 41的小分子融合抑制劑[7],。

新合成的羅丹寧衍生物(圖5)與靶點蛋白在體外進行測試,，評估了它們在感染HIV-1 NL4.3(嗜cxcr4株)或AD8(嗜ccr5株)的人TZM-bl細胞上抑制HIV復(fù)制的能力。這系列的化合物均表現(xiàn)出一定的活性[8],。

圖5 新型羅丹寧衍生物