心衰,、腎衰治療的里程碑：心腎同治,，一藥解決

天津大學(xué)泰達醫(yī)院 李青

臨床早已發(fā)現(xiàn)，將近一半的慢性腎臟病患者最后死于心血管疾病而不是尿毒癥,。

我國的一項大型臨床研究發(fā)現(xiàn),，63%的慢性腎臟病患者合并有心血管疾病，28%的慢性腎臟病患者合并心衰,。心衰的患病率和死亡率隨腎功能的下降而增加,。

此外，心力衰竭患者,，半數(shù)以上存在腎功能下降,，心衰伴有腎衰的發(fā)病率高，死亡率更高,。

心衰,、腎衰相互影響,。一方面，腎臟受損后,，鈉水排泄障礙,，血容量增加，血壓升高,，導(dǎo)致心臟受損,；另一方面，心臟受損后,，腎臟血液灌注不足,，以及其他的作用機制,，導(dǎo)致腎臟受損,。

心和腎成了一對致死性的孿生體，相互傷害,；心腎共病危害嚴(yán)重,，共同管理刻不容緩。所以,，心內(nèi)科,、腎內(nèi)科醫(yī)生經(jīng)常合作交流，心腎醫(yī)生是一家,。

一,、利鈉肽系統(tǒng)：心臟也是一個內(nèi)分泌器官

在心腎相互傷害的過程中,，有兩大神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活扮演者“最惡”的角色，一個是交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活,，一個是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活,。

其實，人體還有一套神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),，稱利鈉肽系統(tǒng),，與上述兩個系統(tǒng)相抗衡，各個系統(tǒng)的制約與平衡,，構(gòu)成了人體完美的有機體,。

利鈉肽系統(tǒng)有三個成員：

1、ANP：1956年從心房中發(fā)現(xiàn)的,，由心房細(xì)胞分泌,，因此命名為心房利鈉肽，簡稱ANP,；

2,、BNP：1988年在豬腦中被發(fā)現(xiàn),，最初命名為腦鈉肽，后來被證實也存在于心房和心室,，由心室肌細(xì)胞分泌,；

3、CNP：1990年發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng),，后被證實由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌,。

其中，發(fā)揮作用的主要是BNP,。

由此可見,，心臟不只是人體循環(huán)系統(tǒng)永不停歇的“泵”，也是一個內(nèi)分泌器官,，具有內(nèi)分泌功能,。

利鈉肽系統(tǒng)有三個受體：A受體、B受體和C受體,。

ANP和BNP作用于A受體,，與A受體結(jié)合后，產(chǎn)生以下生理學(xué)作用,，圖1：

血管,、心肌舒張,；

利尿、尿鈉排泄增加,；

抑制腎素分泌,；

改善腎臟供血；

抗醛固酮,；

降低交感神經(jīng)張力,；

抗動脈硬化；

抗凋亡,、抗肥大,、抗增殖等。

CNP作用于B受體,，與B受體結(jié)合后,，也產(chǎn)生類似的作用。

C受體的作用下面介紹,。

上述作用,，對心血管和腎臟而言都是保護作用，所以對心衰合并腎衰都有治療作用,。

可以這樣說,，利鈉肽系統(tǒng)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的“天敵”,。

心衰發(fā)生后，心室肌細(xì)胞在張力的作用下拉伸,，激活BNP基因,，產(chǎn)生pro-BNP108，pro-BNP108在酶的作用下裂解為有活性的BNP和沒有生物活性的NT-proBNP,，圖2,。

BNP作用于A受體,，發(fā)揮抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的生理學(xué)作用。

BNP和NT-proBNP只有心衰時才分泌,，所以二者也被當(dāng)作心衰的最重要標(biāo)志物,。只要BNP和NT-proBNP升高到一定程度，就可以認(rèn)定有心衰的發(fā)生,。而且含量越高,，心衰越重,；含量下降,，就可以認(rèn)定心衰緩解。

血肌酐是腎衰的標(biāo)志物,，腎衰發(fā)生后，血肌酐也升高,，而且血肌酐越高,，腎衰越嚴(yán)重，血肌酐下降,，腎衰緩解,。

但是，血肌酐是對人體有害的物質(zhì),，而BNP是對人體有益的物質(zhì),，對心衰、腎衰都有治療作用,，為什么BNP越高,，反而心衰越嚴(yán)重呢？

這是因為,，心衰失代償期,，BNP分泌雖然增加，但與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度應(yīng)激產(chǎn)生的血管緊張素II,、腎上腺素,、醛固酮,、內(nèi)皮素、加壓素反應(yīng)相比,，仍然存在嚴(yán)重的絕對或相對不足,，難以代償急劇惡化的疾病進展，圖3,。

而增加內(nèi)源性或者外源性的BNP濃度,，發(fā)揮其生理活性作用,，對抗過度激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)來治療心力衰竭和腎衰。

二,、如何增加BNP濃度而發(fā)揮治療作用

有兩個途徑可以增加BNP濃度,，一是增加內(nèi)源性BNP，一是增加外源性的BNP濃度,。

1,、外源性途徑

補充人工合成的BNP，以增強利鈉肽系統(tǒng)的活性,，目前臨床使用的新活素就是重組BNP,。

2、內(nèi)源性途徑

上述提到了利鈉肽系統(tǒng)的C受體,，ANP,、BNP、CNP三者與C受體結(jié)合后就被降解失活,，這是利鈉肽滅活的主要途徑,。此外，還有一個酶,，叫腦啡肽酶,，可以降解利鈉肽，這是利鈉肽滅活的次要途徑,。

如果抑制腦啡肽酶的作用,，則利鈉肽不被降解，就能夠持續(xù)保持活性,。這就是增加BNP濃度的內(nèi)源性途徑,。

新上市的藥諾欣妥就是通過這個途徑發(fā)揮治療心衰、腎衰的作用,。

諾欣妥有兩種成分組成：沙庫巴曲和纈沙坦,，其中沙庫巴曲抑制腦啡肽酶，增加利鈉肽系統(tǒng)的活性；纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),，二者結(jié)合優(yōu)勢互補,、珠聯(lián)璧合、相得益彰,，圖4,。

一項有47個國家985個研究中心參與的大型臨床研究PARADIGM-HF研究發(fā)現(xiàn),，與依那普利治療相比，諾欣妥可以使心衰患者心血管死亡或心衰住院風(fēng)險降低20%,、心血管死亡風(fēng)險降低20%,、心衰住院風(fēng)險降低21%，圖5,。

此外,，與依那普利相比,，諾欣妥還顯著延緩腎功能下降率23.5%，而且腎功能越差,，獲益越明顯,，圖6。

值得注意的是,，該研究的對照藥不是安慰劑,，而是已被證實具有心、腎保護作用的普利類降壓藥依那普利,。與依那普利相比,，諾欣妥對心臟和腎臟的保護作用要更勝一籌。

不僅對檢驗指標(biāo)有改善,，對心衰患者的臨床癥狀也有明顯的改善作用,。治療8個月后，患者的生活狀態(tài)比如步行或做家務(wù),、親密甚至性關(guān)系等,，諾欣妥與依那普利相比都顯著改善，大大提高了患者的生活質(zhì)量,，圖7,。

另一項臺灣開展的真實世界研究發(fā)現(xiàn),，與心衰標(biāo)準(zhǔn)治療相比,，對合并有輕、中度腎衰的心衰患者,，諾欣妥可使心血管死亡或因心力衰竭住院等主要終點事件降低14%,，圖8。

另有幾個大型臨床研究也都證實，諾欣妥兼有心,、腎保護作用,，對心衰合并腎衰具有很好的治療作用。

三,、諾欣妥的研發(fā)歷程及其安全性

既然沙庫巴曲能提高內(nèi)源性BNP的含量,，激活利鈉肽系統(tǒng)，為何還要聯(lián)合纈沙坦呢,？

一個新藥的研發(fā)并不是一蹴而就的,，大多經(jīng)歷了一個漫長的過程。

最初研究人員用腦啡肽酶抑制劑坎沙曲觀察,，未發(fā)現(xiàn)臨床療效,；

后來研究人員發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶抑制劑奧馬曲拉與普利類合劑顯示出臨床療效,，但因其比較嚴(yán)重的安全性問題而被放棄,；

再后來研究人員發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲與沙坦類降壓藥纈沙坦合劑對心衰患者帶來獲益,，同時又沒有明顯的安全性問題,，于是被批準(zhǔn)上市，這就是諾欣妥,。

降壓,、心衰治療藥物最常見的不良反應(yīng)是低血壓、血肌酐升高等腎臟相關(guān)不良事件和高鉀血癥等,，研究發(fā)現(xiàn),，這些不良事件的發(fā)生率諾欣妥都顯著低于依那普利，圖9,。

依那普利上市20余年,，其安全性已經(jīng)被證實,，諾欣妥的安全性因此不用擔(dān)心。

對腎小球的血液灌注而言，普利類降壓藥和沙坦類降壓藥擴張出球小動脈的作用明顯強于擴張入球小動脈的作用,，導(dǎo)致腎小球血液灌注失衡,，可能發(fā)生血肌酐升高和血鉀升高的現(xiàn)象，這個安全隱患也限制了兩類降壓藥的使用,。

諾欣妥中的沙庫巴曲能夠擴張入球小動脈,，在與纈沙坦的共同作用下，使腎小球的血液灌注達到平衡,，圖10,。

這是諾欣妥安全性好的主要機制,。

在大量研究數(shù)據(jù)的支撐下，2016年歐洲心衰治療指南,、2017 美國心衰治療指南及我國的心衰治療指南都目前推薦諾欣妥作為心衰治療的一線藥物,，而且推薦等級是I類推薦。

世界最權(quán)威的心血管專家之一Braunwald教授評論說：“在過去的半個世紀(jì),，心血管疾病(CVD)預(yù)防,、診斷和管理進步明顯，發(fā)達國家CVD死亡降低了2/3,，急性冠脈綜合征(ACS),、瓣膜和先天性心臟病、高血壓,、心律失常的病死率都顯著降低,。只有心衰領(lǐng)域是個例外?！?/p>

而諾欣妥的上市,，為心衰尤其是合并腎衰的治療樹立了一座里程碑。

致敬原研藥,！