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分型診斷： 單基因和其他特殊類型糖尿病 翻譯：劉璟瑜/陳康 CK經(jīng)典文獻(xiàn)翻譯組 劉璟瑜 簡介
一,、單基因糖尿病綜合征 推薦 導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙的單基因缺陷,，如新生兒糖尿病和MODY,，僅占糖尿病患者的一小部分(< 5%)。表2.6描述了單基因糖尿病的最常見原因。 關(guān)于原因的全面列表,，請參見內(nèi)分泌疾病的基因診斷(133),。 表2.6 單基因糖尿病最常見原因(102)
新生兒糖尿病 6個月以下發(fā)生的糖尿病被稱為“新生兒”或“先天性”糖尿病，約80-85%的病例可被發(fā)現(xiàn)有潛在的單基因原因(134-137),。新生兒糖尿病在6個月后發(fā)生的頻率要低得多,，而自身免疫性1型糖尿病很少在6個月前發(fā)生。 新生兒糖尿病可以是暫時性的,，也可以是永久性的,。 暫時性糖尿病最常見的原因是染色體6q24上基因的過度表達(dá)，大約一半的病例會復(fù)發(fā),，并可以用胰島素以外的藥物治療,。永久性新生兒糖尿病最常見的原因是β細(xì)胞KATP通道的Kir6.2亞單位(KCNJ11)和SUR1亞單位(ABCC8)編碼基因的常染色體顯性突變。 最近的一份報告詳細(xì)描述了EIF2B1的一個新突變,，該突變影響與永久性新生兒糖尿病和肝功能障礙相關(guān)的eIF2信號,，類似于沃爾科特-雷利遜綜合征，但幾乎沒有嚴(yán)重的共病(138),。正確的診斷具有重要的意義,，因為大多數(shù)KATP相關(guān)的新生兒糖尿病患者在用大劑量口服磺脲類藥物代替胰島素治療時，血糖控制會得到改善,。胰島素基因(INS)突變是永久性新生兒糖尿病的第二大常見原因,，雖然強化胰島素治療是目前首選的治療策略，遺傳因素也需要重點考慮,，因為大多數(shù)引起糖尿病的突變來自顯性遺傳,。 青少年成人起病型糖尿病（MODY） MODY通常以早期高血糖癥的發(fā)病為特征（經(jīng)典地在 25 歲之前,，盡管診斷可能發(fā)生在年齡較大的年齡）,。MODY 的特征在于胰島素分泌受損，胰島素作用缺陷很少或沒有（在沒有肥胖的情況下）,。它以常染色體顯性模式遺傳，迄今為止鑒定的不同染色體上至少 13 個基因存在異常。最常報告的形式是：
對于 MODY的個體來說，治療意義重大,，值得進(jìn)行基因檢測(139,，140)。臨床上,，GCK-MODY 患者表現(xiàn)出輕度,、穩(wěn)定、空腹高血糖癥,，除了懷孕期間,，通常無需抗高血糖治療。HNF1A-或HNF4A-MODY患者通常對低劑量磺脲類藥物反應(yīng)良好,，磺脲類被認(rèn)為是一線治療,。HNF1B的突變或缺失與腎囊腫和子宮畸形(腎囊腫和糖尿病[·RCAD綜合征)相關(guān)。據(jù)報道,，其他極為罕見的MODY涉及其他轉(zhuǎn)錄因子基因,，包括PDX1(IPF1)和NEUROD1。 單基因糖尿病的診斷 診斷三種最常見的MODY,，包括 GCK-MODY,，HNF1A-MODY和 HNF4A-MODY，可以進(jìn)行更具成本效益的治療（GCK-MODY無需治療,；磺脲類藥物作為 HNF1A-MODY 和HNF4A-MODY 的一線治療）,。此外，診斷可以協(xié)助識別其他受影響的家庭成員,?；蚝Y查越來越普及，成本效益也越來越高(138,，140),。 對于患有非典型糖尿病的個體和患有不具有 1 型或 2 型糖尿病特征的糖尿病的多個家庭成員，應(yīng)將MODY 納入診斷的考慮范圍,，盡管在沒有明確的單基因糖尿病分類診斷方法的情況下,，“非典型糖尿病”變得越來越難以精確定義(135–137，139–145),。在大多數(shù)情況下,，1型糖尿病自身抗體的存在排除了對單基因糖尿病的進(jìn)一步檢測，但單基因糖尿病患者自身抗體的存在已有報道(146),。懷疑患有單基因糖尿病的個體,，如果可以的話應(yīng)該被轉(zhuǎn)診給?？漆t(yī)生進(jìn)一步的評估，并且可以從幾個中心進(jìn)行咨詢,。根據(jù)下面列出的標(biāo)準(zhǔn),，隨時可用的商業(yè)基因檢測，現(xiàn)在已經(jīng)實現(xiàn)了經(jīng)濟(jì)有效性(147),，通常是成本節(jié)約的基因診斷,，并且越來越多地得到健康保險的支持。生物標(biāo)志物篩選途徑,，例如尿 C-肽/肌酸酐比率和抗體篩選的組合可以幫助確定誰應(yīng)該進(jìn)行 MODY 的基因檢測(148),。正確診斷單基因型糖尿病至關(guān)重要，因為這些患者可能被錯誤診斷為1型或2型糖尿病,，導(dǎo)致治療方案不佳,，甚至可能有害，并延遲診斷其他家庭成員(149),。正確的診斷對于GCK-MODY基因突變患者尤其重要,，因為多項研究表明，在沒有降糖治療的情況下,，不會出現(xiàn)并發(fā)癥(150),。建議進(jìn)行遺傳咨詢，以確保受影響的個體了解遺傳模式和正確診斷的重要性,。 在兒童和成年早期診斷為糖尿病的成人中,，如有以下發(fā)現(xiàn)，應(yīng)考慮單基因糖尿病的診斷：
二,、囊性纖維化相關(guān)糖尿病 推薦 囊性纖維化相關(guān)糖尿病(Cystic fibrosis–relateddiabetes,，CFRD )是囊性纖維化患者中最常見的并發(fā)癥，發(fā)生在約20%的青少年和40-50%的成人中(102),。與1型或2型糖尿病患者相比,，該型糖尿病患者營養(yǎng)狀況更差,、肺部感染更重和死亡率更高,。胰島素分泌不足是 CFRD主要缺陷。遺傳因素決定的β細(xì)胞功能和與感染和炎癥相關(guān)的胰島素抵抗也可能推動CFRD的發(fā)生和進(jìn)展,。較輕的葡萄糖耐量異常比CFRD發(fā)生得更早,。IGT患者是否應(yīng)該給與胰島素替代治療目前尚未確定。盡管在10歲前篩查糖尿病可以確定糖耐量異常者發(fā)展為 CFRD的風(fēng)險,，但在體重,、身高、體重指數(shù)（BMI）或肺功能方面尚未見到任何益處,。OGTT是推薦的篩選測試,；然而，最近的出版報道,，A1C切點閾值為5.5%(第二項研究中為5.8%)將檢測到90%以上的病例,，并減少患者篩查負(fù)擔(dān)(103，104),。正在進(jìn)行的研究正在驗證這種方法,。無論年齡大小，體重下降或預(yù)期體重增加失敗都是CFRD的風(fēng)險,，應(yīng)立即進(jìn)行篩查(103,，104)。囊性纖維化基金會患者登記處(105)評估了3,，553名囊性纖維化患者,，并診斷出445名(13%)患有CFRD。CFRD早期診斷和治療與肺功能的保護(hù)有關(guān),。歐洲囊性纖維化學(xué)會患者登記處報告了CFRD隨年齡(每十年增加10%),、基因型、肺功能下降和性別女性而增加(106,，107),。檢測CFRD進(jìn)展風(fēng)險，連續(xù)血糖監(jiān)測或β細(xì)胞功能HOMA(108)可能比OGTT更敏感,；然而,，缺乏將這些結(jié)果與長期結(jié)果聯(lián)系起來的證據(jù)，因此不推薦用這些測試進(jìn)行篩查(109),。 隨著時間的推移,，CFRD死亡率顯著下降,，患有和不患有糖尿病的囊性纖維化患者之間的死亡率差距顯著縮小(110)。關(guān)于CFRD治療的臨床試驗數(shù)據(jù)有限,。最大的研究比較了三種治療方案:門冬胰島素,、瑞格列奈或口服安慰劑治療患有糖尿病或糖耐量異常的囊性纖維化患者。參與者在治療前一年都有體重減輕,；然而,，在胰島素治療組中，這種模式相反,，患者體重指數(shù)增加了0.39 ( 0.21)單位(P = 0.02),。瑞格列奈治療組最初體重增加，但這持續(xù)不超過6個月,。安慰劑組體重繼續(xù)減輕(110),。胰島素仍然是最廣泛使用的治療方法(111)。CFRD患者使用胰島素的主要原理是誘導(dǎo)合成代謝狀態(tài),，同時促進(jìn)大量營養(yǎng)物質(zhì)的保留和體重增加,。 CFRD臨床管理的其他資源可以在立場聲明“囊性纖維化相關(guān)糖尿病的臨床診療指南:美國糖尿病協(xié)會的立場聲明和囊性纖維化基金會的臨床實踐指南，由兒科內(nèi)分泌學(xué)會批準(zhǔn)”(112)和國際兒科和青少年糖尿病學(xué)會的2014年臨床實踐共識指南(102)中找到,。 三,、移植后糖尿病 推薦 文獻(xiàn)中使用了幾個術(shù)語來描述器官移植后糖尿病的存在(113),。 “移植后新發(fā)糖尿病”(New-onset diabetes after transplantation，NODAT),，它描述了移植后發(fā)展為新發(fā)糖尿病的個體,。NODAT排除了未確診的移植前糖尿病患者以及在出院時已痊愈的移植后高血糖癥患者(114)。 另一個術(shù)語,，“移植后糖尿病”(PTDM) (114,，115)，描述了在移植后狀態(tài)中糖尿病的存在,，而與糖尿病發(fā)作的時間無關(guān),。 高血糖在移植后早期非常常見，90%的腎移植受者在移植后的前幾周出現(xiàn)高血糖(114–117),。在大多數(shù)情況下,，這種應(yīng)激或類固醇誘導(dǎo)的高血糖在出院時消失(117，118),。盡管免疫抑制療法的使用是PTDM發(fā)展的主要因素,，但移植排斥的風(fēng)險大于PTDM的風(fēng)險,，糖尿病診療提供者的作用是適當(dāng)治療高血糖癥，而不管免疫抑制的類型如何(114),。PTDM的風(fēng)險因素包括一般糖尿病風(fēng)險(如年齡,、糖尿病家族史等)，以及移植特異性因素,，如免疫抑制劑的使用(119),。盡管移植后高血糖是隨后PTDM的一個重要危險因素，但一旦患者在維持免疫抑制和無急性感染的情況下保持穩(wěn)定,，則最好對PTDM進(jìn)行正式診斷(117–120),。在最近一項對152名心臟移植受者的研究中，38%的人在1年內(nèi)患有PTDM病,。PTDM的危險因素包括體重指數(shù)升高、出院時使用胰島素和出院前24小時的葡萄糖值(121),。在一個伊朗隊列中,，19%的人在心臟和肺移植后患有PTDM病(122)。OGTT被認(rèn)為是診斷PTDM的金標(biāo)準(zhǔn)測試(移植后1年)(114,，115,，123，124),。然而,，使用空腹血糖和/或A1C篩查患者可以確定需要進(jìn)一步評估的高危患者,，并可能減少所需的總糖耐量試驗的數(shù)量,。 很少有隨機(jī)對照研究報告在PTDM環(huán)境中短期和長期使用抗高血糖藥(119，125,，126),。大多數(shù)研究報告稱，移植后高血糖和PTDM的移植患者有較高的排斥,、感染和再住院率(117,，119，127),。胰島素療法是治療高血糖癥,、PTDM病、已有糖尿病和醫(yī)院環(huán)境中糖尿病的首選藥物,。出院后,，如果移植前控制良好，先前患有糖尿病的患者可以恢復(fù)移植前的方案,。以前控制不佳或持續(xù)高血糖的患者應(yīng)繼續(xù)使用胰島素,，并經(jīng)常在家自我監(jiān)測血糖,，以確定何時需要減少胰島素劑量，以及何時適合改用非胰島素藥物,。 迄今為止,，還沒有研究確定哪些非胰島素藥物在PTDM最安全或最有效。藥物的選擇通?；谒幬锏母弊饔靡约芭c患者免疫抑制方案的可能相互作用(119),。腎小球濾過率降低，可能需要調(diào)整藥物劑量,，這是移植患者相對常見的并發(fā)癥,。 一項小型短期試點研究報告稱，二甲雙胍在腎移植受者中使用是安全的(128),，但其在其他類型的器官移植中的安全性尚未確定,。噻唑烷二酮類藥物已成功用于肝腎移植患者，但副作用包括液體潴留,、心力衰竭和骨質(zhì)減少(129,，130)。二肽基肽酶4抑制劑不與免疫抑制劑藥物相互作用,，并在小型臨床試驗中證明了安全性(131,，132)。需要進(jìn)行精心設(shè)計的干預(yù)試驗,，檢查這些藥物和其他抗高血糖藥物在PTDM患者中的療效和安全性,。 四、胰腺糖尿病或胰腺外分泌疾病 背景下的糖尿病 胰腺糖尿病指在胰腺外分泌功能障礙的情況下,，胰腺分泌胰島素的結(jié)構(gòu)和功能喪失而不能使血糖正?；ǔ１徽`診為2型糖尿病,。由一般胰腺功能障礙引起的高血糖癥被稱為“3c型糖尿病”,，最近，外分泌胰腺疾病背景下的糖尿病被稱為原發(fā)性胰腺型糖尿病(1),。不同的病因包括胰腺炎(急性和慢性),、外傷或胰腺切除術(shù)、腫瘤,、囊性纖維化(在本章其他地方討論),、血色沉著病、纖維結(jié)石性胰腺病,、罕見的遺傳性疾病(152)和特發(fā)性疾病(1),。一個顯著的特征是并發(fā)胰腺外分泌功能不全(根據(jù)單克隆糞便彈性蛋白酶1試驗或直接功能試驗)、病理胰腺成像(內(nèi)窺鏡超聲、MRI,、計算機(jī)斷層掃描)和不存在1型糖尿病相關(guān)的自身免疫抗體(153-157),。胰島素和胰高血糖素分泌都有損失，并且胰島素需求通常高于預(yù)期,。 微血管并發(fā)癥的風(fēng)險類似于其他形式的糖尿病,。在胰腺切除術(shù)的情況下，可以進(jìn)行自體胰島移植以保留胰島素分泌(158,，159),。在某些情況下，自體移植可以導(dǎo)致滿足胰島素需求,。在其他情況下,，它可以降低胰島素需求(160)。 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)科普 內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)科普 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學(xué)科普
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