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2020年11月29日訊/生物谷BIOON/---早在阿爾茨海默病（AD）患者出現(xiàn)最初癥狀的幾十年前,，大腦的神經(jīng)元就開始分泌tau蛋白,，這是已知在這種疾病的過程中最先發(fā)生的變化之一。高水平的分泌形式的tau已知是最可靠的預(yù)測誰將最終患上AD的標(biāo)志物,，它可以在脊髓液中檢測到,，近期報道它也可以在血液中檢測到。但關(guān)于tau的一個關(guān)鍵問題仍未得到解答：為什么AD患者的神經(jīng)元會分泌tau,？ 美國哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)外科學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授,、哥倫比亞大學(xué)阿爾茨海默病研究中心主任Scott Small博士說，“鑒于tau分泌是AD最早發(fā)生的事件之一,，弄清楚為什么會發(fā)生這種情況,，可以告訴我們這種疾病的致病機制,，這對開發(fā)治療方法至關(guān)重要。換句話說,，如果說tau是煙霧，那么火是什么呢,？” 神經(jīng)元的“中央車站”在AD中普遍存在缺陷 在一項新的研究中,，Small實驗室發(fā)現(xiàn)，在許多AD患者中,，tau的分泌來源于大腦神經(jīng)元內(nèi)部的微小功能失常的區(qū)室,，這說明這些功能失常的區(qū)室通常與AD的出現(xiàn)有關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上,，論文標(biāo)題為“Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans”,。  阿爾茨海默病患者的大腦示意圖，圖片來自Wikipedia/public domain,。 這些稱為內(nèi)體（endosome）的微小區(qū)室,，起著“中央車站”的作用，在整個細胞內(nèi)輸送蛋白,。這項新的研究提供了證據(jù)表明在參與研究的大約70%的患者中,，包括那些只顯示出AD的最初跡象的患者中，內(nèi)體運輸受到破壞,。 這些結(jié)果提供了第一個直接證據(jù)表明內(nèi)體運輸中斷---Small,、哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)主席Richard Mayeux醫(yī)學(xué)博士和其他人之前已將它確定為AD的根源之一---在AD患者中普遍存在缺陷。 論文共同第一作者,、哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)外科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授Sabrina Simoes博士說,，“毫無疑問，內(nèi)體功能障礙是AD的一個組成部分,，但只是它涉及的頻率如何一直是未知的,。我們的研究表明，如果逆轉(zhuǎn)內(nèi)體功能障礙的藥物可以減緩AD,，那么這些藥物可能幫助很大一部分患者,。” 此外,，這些研究結(jié)果和新的生物標(biāo)志物工具可用于調(diào)查哪些誘發(fā)基因或合并疾病,，如肥胖和糖尿病，破壞內(nèi)體運輸并提高患上AD的風(fēng)險,。 這項研究發(fā)現(xiàn)了什么 這些研究人員正在尋找內(nèi)體運輸功能障礙的生物標(biāo)志物,，以確定它在AD患者中的存在。他們利用具有相同內(nèi)體運輸?shù)男∈?，對它們的脊髓液中不同于正常小鼠的蛋白進行搜索,。有三種蛋白脫穎而出：兩種是已知的由內(nèi)體分泌的裂解蛋白：n-APLP1和n-CHL1,，第三種是tau。 這項研究隨后檢查了人們的脊髓液,。首先,，這些研究人員開發(fā)了n-APLP1和n-CHL1的新型生物標(biāo)志物。鑒于有了這兩種蛋白作為準(zhǔn)確的新型生物標(biāo)志物,，再加上已建立的tau的生物標(biāo)志物（目前用于診斷患者的生物標(biāo)志物）,，他們檢查了它們在健康人中的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)這三種蛋白之間的關(guān)系非常緊密,，這表明tau通常是從內(nèi)體途徑分泌的,。 這些研究人員隨后在AD患者中尋找這三種蛋白，發(fā)現(xiàn)在約70%的患者的脊髓液中,，這三種蛋白都異常升高,，即使是那些處于這種疾病的早期“前驅(qū)”階段的患者也是如此。 能否通過恢復(fù)內(nèi)體運輸來減緩AD,？ 這項研究確定了三種新的指示內(nèi)體運輸中斷的生物標(biāo)志物,，通過識別內(nèi)體功能失常的患者，并測量候選藥物恢復(fù)內(nèi)體運作的能力,，它們可用于加速針對AD的藥物發(fā)現(xiàn)和臨床試驗,。 這些研究人員正在努力尋找改善內(nèi)體運輸和減緩AD的方法。幾年前,，他們在培養(yǎng)皿中的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了這樣的化合物,，如今正試圖將這些化合物開發(fā)成治療劑。他們還在開發(fā)基因療法,，以校正大腦中的內(nèi)體運輸中斷,。他們正在測試這些療法，以觀察它們是否能改善AD動物模型中的內(nèi)體運輸功能,。（生物谷 Bioon.com） 參考資料： 1.Sabrina Simoes et al. Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aba6334. 2.Central trafficking compartment in neurons malfunctions in majority of Alzheimer's patients https:///news/2020-11-central-trafficking-compartment-neurons-malfunctions.html |
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