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肥胖與十幾種不同類型的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),，同時(shí)也與患者的預(yù)后和生存率下降直接相關(guān)。多年來，科學(xué)家們已經(jīng)識(shí)別出驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的肥胖相關(guān)的過程,，比如代謝改變和慢性炎癥等,，但他們并未詳細(xì)闡明肥胖和癌癥之間的具體相互作用。近日,，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上題為“Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”的研究報(bào)告中,，來自哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭開了這一謎題，研究者發(fā)現(xiàn),，肥胖會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞在爭(zhēng)奪能量的戰(zhàn)斗中戰(zhàn)勝殺死腫瘤的免疫細(xì)胞,。 研究者表示，高脂肪飲食會(huì)降低腫瘤中的CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量和抗腫瘤活性,，之所以出現(xiàn)這種情況,，是因?yàn)榘┘?xì)胞為了應(yīng)對(duì)脂肪供應(yīng)的增加而重編程自身的代謝，從而更好地吞噬富含能量的脂肪分子,，并剝奪了T細(xì)胞的燃料,，并能加速腫瘤的生長(zhǎng)。研究者M(jìn)arcia Haigis說道,，將相同的腫瘤放在肥胖和非肥胖的環(huán)境中,，就能夠揭示癌細(xì)胞會(huì)應(yīng)對(duì)高脂肪飲食而對(duì)其細(xì)胞代謝重新布線；相關(guān)研究結(jié)果表明,，在某種環(huán)境中可能有效的療法或許在另一種環(huán)境中不那么有效，鑒于目前肥胖在人群中的流行,，或許就需要科學(xué)家們進(jìn)一步研究理解了,。阻斷脂肪相關(guān)的代謝重編程或能明顯減少高脂肪飲食的小鼠機(jī)體的腫瘤體積，由于CD8+ T細(xì)胞是免疫療法激活宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御癌癥的主要武器,，本文研究中,，研究人員提出了改進(jìn)此類療法的新型策略。癌癥免疫療法能給癌癥患者的生活產(chǎn)生巨大影響,，但并非每名患者都能獲益,。如今研究人員知道隨著肥胖改變，T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間存在著新陳代謝的拉鋸戰(zhàn),， 本文研究或許就提供了探索這種相互作用的路線圖,，這或能幫助我們開始以新的方式思考癌癥免疫療法和聯(lián)合療法的作用機(jī)制。 圖片來源：Ringel et al, 2020 文章中,，研究人員調(diào)查了肥胖對(duì)不同類型癌癥小鼠模型的影響,，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌,、黑色素瘤和肺癌等,。他們給予小鼠正常或高脂肪飲食，隨后觀察腫瘤微環(huán)境中存在的不同細(xì)胞類型和分子類型,。研究者發(fā)現(xiàn),，相比正常飲食的動(dòng)物而言，腫瘤在高脂肪飲食的動(dòng)物中生長(zhǎng)速度更快,，但這僅會(huì)在具有免疫原性的癌癥類型中發(fā)生,，這些癌癥類型中往往含有高水平的免疫細(xì)胞，而且更容易被免疫系統(tǒng)所識(shí)別,，且易于引起免疫反應(yīng),。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，飲食相關(guān)的腫瘤生長(zhǎng)差異會(huì)特異性地依賴于CD8+ T細(xì)胞的活性,，而這種免疫細(xì)胞能靶向殺滅癌細(xì)胞,，如果CD8+ T細(xì)胞能通過實(shí)驗(yàn)性方法在小鼠體內(nèi)被消除，飲食或許就不會(huì)影響腫瘤的生長(zhǎng),。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,，高脂肪飲食會(huì)減少腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的存在（并非機(jī)體其它部位）。那些殘留在腫瘤中的細(xì)胞似乎不那么強(qiáng)壯,，其分裂較為緩慢而且存在活性降低的標(biāo)志,，但當(dāng)這些細(xì)胞被分離出來并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行生長(zhǎng)時(shí)，其卻具有正常的活性,，這就表明,，腫瘤中的某些東西損害了這些細(xì)胞的功能。此外研究者還發(fā)現(xiàn),，在肥胖動(dòng)物中,，腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵游離脂肪酸或會(huì)被消耗殆盡，而游離脂肪酸是主要的細(xì)胞燃料來源,，即使身體其它部位的脂肪含量豐富也是如此,。這些研究線索或能幫助研究人員繪制出一份全面的圖譜來闡明在正常和高脂肪飲食狀況下腫瘤中不同類型細(xì)胞的代謝特性。 癌細(xì)胞或會(huì)根據(jù)脂肪供應(yīng)的變化來進(jìn)行調(diào)整,，在高脂肪飲食狀況下,，癌細(xì)胞能重編程自身的代謝來增加脂肪的攝入和利用，而CD8+ T細(xì)胞則不會(huì),，這最終會(huì)提出腫瘤微環(huán)境中的某些脂肪酸,，從而使T細(xì)胞對(duì)這種基本燃料感到饑餓。研究者Ringel說道,，脂肪酸的反常消耗是這項(xiàng)研究最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)之一,，肥胖和全身代謝會(huì)改變腫瘤中不同細(xì)胞利用燃料的方式，而研究人員繪制出的代謝圖譜或能幫助科學(xué)家們更好地解析這些過程,。這項(xiàng)研究中,，研究人員通過利用包括單細(xì)胞基因表達(dá)分析等多種不同的技術(shù)識(shí)別出了腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞中發(fā)生的應(yīng)對(duì)代謝通路的多種飲食相關(guān)的改變。其中值得關(guān)注的是PHD3，該蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞中已經(jīng)被證明是過度脂肪代謝的一種制動(dòng)器,，相比在正常環(huán)境下,，在肥胖環(huán)境下癌細(xì)胞中的PHD3的表達(dá)量會(huì)明顯下降，當(dāng)研究人員驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞過量表達(dá)PHD時(shí),，他們發(fā)現(xiàn),，這或許會(huì)減少肥胖小鼠體內(nèi)腫瘤攝取脂肪的能力，同時(shí)還能恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵游離脂肪酸的可用性,。 增加PHD3的表達(dá)在很大程度上會(huì)逆轉(zhuǎn)高脂肪飲食對(duì)腫瘤中免疫細(xì)胞功能的負(fù)面效應(yīng),，而相比攜帶低水平PHD3的腫瘤而言，攜帶高水平PHD3的腫瘤在肥胖小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)較為緩慢,，這或許就是CD8+ T細(xì)胞活性增加的直接結(jié)果,，在缺失CD8+ T細(xì)胞的肥胖小鼠中，腫瘤的生長(zhǎng)并不會(huì)被PHD3表達(dá)的差異所影響,。研究者還分析了人類腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低水平PHD3的表達(dá)與免疫學(xué)上的“冷”腫瘤（免疫細(xì)胞數(shù)量較少）直接相關(guān),，這或許就表明,，腫瘤的脂肪代謝在人類疾病發(fā)病過程中扮演著關(guān)鍵角色，而肥胖也會(huì)降低多種癌癥類型的抗腫瘤免疫力,。研究者Sharpe說道,，CD8+ T細(xì)胞是多種有前景的癌癥療法的核心焦點(diǎn)，包括疫苗和諸如CAR-T等細(xì)胞療法等,，這些方法需要T細(xì)胞擁有足夠的能量來殺滅癌細(xì)胞,，但同時(shí)研究人員并不希望腫瘤能有燃料進(jìn)行生長(zhǎng)，如今他們獲得了全面的數(shù)據(jù)來研究這種動(dòng)態(tài)學(xué)變化并識(shí)別出能阻斷T細(xì)胞發(fā)揮功能的機(jī)制,。 本文研究結(jié)果或能幫助科學(xué)家們更好地理解肥胖影響癌癥的分子機(jī)制以及患者的代謝如何影響療法的預(yù)后。盡管判斷PHD3作為最好的治療性靶點(diǎn)還為時(shí)尚早,，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或能幫助研究人員通過利用癌細(xì)胞的代謝易感性來抵御癌癥,。研究人員非常有興趣識(shí)別特殊的通路來被他們用來作為潛在的靶點(diǎn)開發(fā)抑制癌癥生長(zhǎng)，并增加宿主機(jī)體免疫抗腫瘤功能,，本文研究提供了一種高分辨率的代謝圖譜從而深挖肥胖和腫瘤免疫學(xué)之間的關(guān)聯(lián),、以及免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，或許還要其它類型的細(xì)胞參與了其中,，當(dāng)然這還需要科學(xué)家們進(jìn)一步研究探索才能夠闡明,。 參考資料： 【1】Alison E.Ringel，Jefte M.Drijvers,，Gregory J.Baker,， et al. Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity， Cell (2020). DOI：10.1016/j.cell.2020.11.009 【2】Obesity impairs immune cell function， accelerates tumor growth by Harvard Medical School  |
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