由于不健康的飲食習(xí)慣及其他因素,，全球約有20億人超重或肥胖,。肥胖通常會(huì)引起機(jī)體的全身性代謝紊亂，從而導(dǎo)致血脂異常,、高膽固醇血癥、激素水平改變和炎癥等等,。此外,，肥胖還有助于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。肥胖還會(huì)誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境（TME）改變,，這可能會(huì)進(jìn)一步影響各種癌癥治療的結(jié)果，包括腫瘤免疫治療,。

腫瘤免疫治療是一種革命性的癌癥治療策略，在臨床上取得了巨大進(jìn)展,。然而,，對(duì)于肥胖患者而言,，他們的腫瘤免疫治療通常應(yīng)答率較低,。肥胖會(huì)增加免疫老化,，導(dǎo)致T細(xì)胞衰老,，抑制T細(xì)胞反應(yīng),。此外，肥胖引起的腫瘤微環(huán)境（TME）局部代謝改變能夠影響癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用。

最近有研究顯示，肥胖會(huì)下調(diào)癌細(xì)胞中的脯氨酸羥化酶-3（PHD3）的表達(dá),，導(dǎo)致癌細(xì)胞耗盡脂肪酸燃料,，并顯著影響TME中CD8+ T細(xì)胞的激活。因此,，肥胖相關(guān)的TME與較差的抗腫瘤免疫反應(yīng)密切相關(guān),，可能是腫瘤免疫治療的重要預(yù)后因素。

近日,，蘇州大學(xué)陳倩教授、劉莊教授及同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院楊洋教授等在 ACS Nano 期刊發(fā)表了題為：Regulating the Obesity-Related Tumor Microenvironment to Improve Cancer Immunotherapy 的研究論文,。

該研究表明,，肥胖會(huì)加重免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）,，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種高效基因遞送載體——HPD（HA/PEI-Tos/pDNA），能夠有效上調(diào)腫瘤組織中PHD3的表達(dá),，修正免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），顯著增加CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn),，從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑介導(dǎo)的免疫治療的反應(yīng)性,。

肥胖通常會(huì)引起全身性代謝紊亂，包括腫瘤微環(huán)境（TME）,。這是因?yàn)樵诟彼崃u化酶-3（PHD3）低水平的TME中,，與肥胖相關(guān)的適應(yīng)性代謝耗盡了CD8+ T細(xì)胞的主要脂肪酸燃料,，導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)不良，功能異常,。

在這項(xiàng)最新研究中,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)加重免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）,，削弱CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用,。因此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基因療法來緩解肥胖相關(guān)的腫瘤微環(huán)境（TME）,，以促進(jìn)癌癥免疫治療。

研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)甲基苯磺酰改性聚乙烯亞胺（PEI-Tos）,，結(jié)合透明質(zhì)酸（HA）,，制備了一種高效基因遞送載體——HPD（HA/PEI-Tos/pDNA）,，該載體可在靜脈注射后實(shí)現(xiàn)良好的腫瘤轉(zhuǎn)染。

通過HPD載體遞送編碼脯氨酸羥化酶-3（PHD3）的質(zhì)粒DNA，可有效上調(diào)腫瘤組織中PHD3的表達(dá),，修正免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），顯著增加CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn),，從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑介導(dǎo)的免疫治療的反應(yīng)性,。將HPD療法聯(lián)合抗PD-1單抗（αPD-1）,，對(duì)患有結(jié)直腸癌或黑色素瘤的肥胖小鼠均有良好的治療效果,。

總的來說，該研究開發(fā)了一種調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)腫瘤微環(huán)境的新策略,，為肥胖相關(guān)腫瘤的免疫治療提供了有益參考。