肥胖癥已在世界范圍內(nèi)達(dá)到流行病的程度,，并影響了40％以上的美國成年人,。肥胖與超重超過十二種不同類型的癌癥的風(fēng)險以及預(yù)后和生存率降低有關(guān),。多年來，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與肥胖相關(guān)的可導(dǎo)致腫瘤生長的過程,，例如代謝變化和慢性炎癥,，但對肥胖與癌癥之間相互作用的詳細(xì)了解仍然難以捉摸。

2020年12月9日,，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂刊" Cell "上在線發(fā)表了題為"Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity"的研究,，研究表明高脂肪飲食導(dǎo)致的肥胖，使癌細(xì)胞在與免疫細(xì)胞爭奪代謝“燃料”的戰(zhàn)斗中勝出,，肥胖會損害免疫細(xì)胞功能,，加速腫瘤生長。

研究小組給小鼠提供了正?；蚋咧嬍?，高脂飲食會導(dǎo)致體重增加和其他與肥胖有關(guān)的變化。然后,，研究了腫瘤內(nèi)部和周圍的不同細(xì)胞類型和分子,。

研究人員發(fā)現(xiàn)，與普通飲食相比,，高脂飲食中動物的腫瘤生長更快,。但這僅發(fā)生在具有免疫原性的癌癥類型中，其中可能包含大量的免疫細(xì)胞,。更容易被免疫系統(tǒng)識別,，并且更有可能引發(fā)免疫反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)表明,，飲食相關(guān)的腫瘤生長差異特別取決于CD8+ T細(xì)胞的活性,。如果通過實(shí)驗(yàn)消除小鼠的CD8+ T細(xì)胞，飲食不會影響腫瘤的生長速度,。

令人驚訝的是,，高脂飲食減少了腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的存在，但減少了人體其他部位的存在,。保留在腫瘤中的那些則不那么堅固,，它們分裂得更慢并且具有降低的活性的標(biāo)志。但是,，當(dāng)這些細(xì)胞被分離并在實(shí)驗(yàn)室中生長時,，它們具有正常的活性，這表明腫瘤中的某些物質(zhì)削弱了這些細(xì)胞的功能,。

高脂飲食會干擾CD8+ T細(xì)胞的代謝

團(tuán)隊還遇到了一個非常明顯的矛盾：在肥胖動物體內(nèi),，盡管其他部位依然富含脂肪，但腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的游離脂肪酸（細(xì)胞的主要燃料來源）卻已被耗盡,。

這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員在正常和高脂飲食條件下,，編制了一份有關(guān)腫瘤中不同細(xì)胞類型的代謝譜的綜合圖集,。

分析顯示癌細(xì)胞適應(yīng)了脂肪供應(yīng)的變化,。在高脂飲食下,，癌細(xì)胞能夠重新編程其新陳代謝以增加脂肪的攝取和利用，而CD8+ T細(xì)胞則不能,。最終耗盡了某些脂肪酸的腫瘤微環(huán)境,，使T細(xì)胞無法獲得這種必需的燃料。

通過分析,，研究小組確定了與飲食有關(guān)的腫瘤微環(huán)境中癌癥和免疫細(xì)胞代謝途徑的許多變化,。

高脂肪飲食抑制了腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的增殖和活性

特別令人感興趣的是PHD3，這種蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞中已被證明可以阻止過多的脂肪代謝,。與正常環(huán)境相比,，肥胖環(huán)境中的癌細(xì)胞PHD3表達(dá)明顯降低。當(dāng)研究人員強(qiáng)迫腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)PHD時,，他們發(fā)現(xiàn)這降低了肥胖小鼠的腫瘤吸收脂肪的能力,。它還恢復(fù)了腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵游離脂肪酸的可用性。

PHD3表達(dá)的增加在很大程度上逆轉(zhuǎn)了高脂飲食對腫瘤免疫細(xì)胞功能的負(fù)面影響,。與低PHD3的腫瘤相比,，高PHD3的腫瘤在肥胖小鼠中的生長較慢，這是CD8+ T細(xì)胞活性增加的直接結(jié)果,。在缺少CD8+ T細(xì)胞的肥胖小鼠中,，腫瘤生長不受PHD3表達(dá)差異的影響。

增加腫瘤細(xì)胞中PHD3的表達(dá),，可提高CD8+ T活性,，抑制腫瘤生長

該小組還分析了人類腫瘤數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)低PHD3表達(dá)與免疫學(xué)上“寒冷”的腫瘤有關(guān),。作者認(rèn)為,，腫瘤脂肪代謝在人類疾病中起作用，肥胖癥降低了多種癌癥類型的抗腫瘤免疫力,。

作者說,， CD8+ T細(xì)胞是許多有前途的精密癌癥療法的中心焦點(diǎn)，包括疫苗和細(xì)胞療法如CAR-T,。這些方法需要T細(xì)胞具有足夠的能量來殺死癌細(xì)胞,，但與此同時，我們不希望腫瘤具有生長的能量,。

從更廣泛的意義上講,，這些結(jié)果為更好地了解肥胖如何影響癌癥以及患者新陳代謝對治療結(jié)果的影響奠定了基礎(chǔ)。雖然現(xiàn)在還無法確定PHD3是否是最佳治療靶標(biāo),，但這一發(fā)現(xiàn)為通過其代謝脆弱性與癌癥作斗爭的新策略打開了大門,。

總而言之,，高脂飲食可以使癌細(xì)胞在免疫方面勝過免疫細(xì)胞，從而削弱免疫功能并加速腫瘤生長,。阻止此機(jī)制可增強(qiáng)抗腫瘤免疫力,。這些發(fā)現(xiàn)提出了針對癌癥代謝和改善免疫療法的新策略。

論文鏈接：

https:///10.1016/j.cell.2020.11.009