01 默克在研新藥PD1升級版 M7824臨床試驗申請 已獲中國藥監(jiān)受理

腫瘤患者長出腫瘤，緣于體內(nèi)兩種功能的喪失：細(xì)胞復(fù)制分裂過程中出錯,，糾錯凋亡程序失靈,，出錯的異常細(xì)胞不但不自殺，反而繼續(xù)無限復(fù)制,。人體的免疫系統(tǒng),，被腫瘤催眠屏蔽，喪失識別和撲殺該種異常細(xì)胞的特異性免疫能力,。

傳統(tǒng)的化療和放療,，治病沒有治到病根子上，不能恢復(fù)人體的這兩大功能,，往往陷入復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的困境中,。PD1單抗上市以來，免疫檢查點抑制劑,，通過抗體結(jié)合免疫抑制分子,，重新激活機體的免疫細(xì)胞來攻擊癌細(xì)胞。對PD1單抗響應(yīng)好的患者,，可以長期控制病情,，甚至有幸臨床治愈。

但是,，PD1有效率太低,，并不是所有腫瘤患者都能適用,，令各種增敏措施層出不窮，意圖通過各種聯(lián)合手段,，刺激PD1抗體生效,，提高PD1單抗的有效率。

除增敏劑外,，PD1本身的升級,，也是一種思路：

研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致PD1抑制劑失效的一個重要原因,，在于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β,。基于這種發(fā)現(xiàn)，默克公司正在開發(fā)新一代的PD1抗體藥物M7804,。

這是一種新型的雙功能融合蛋白,，M7824由靶向PD-L1蛋白的IgG1單克隆抗體和人類轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）受體II型融合而成。

從藥物的設(shè)計來看,，M782既能抑制PD-L1蛋白配體,、發(fā)揮一般PD1抗體的功能，又能抑制TGF-β通路,，減輕對免疫細(xì)胞的抑制,、降低癌癥轉(zhuǎn)移的概率，雙靶點協(xié)同提升免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果,。

這種升級版的PD1,，理論上講，比現(xiàn)有PD1單抗有效率應(yīng)該提高,，并且能降低PD1單抗與其他藥物聯(lián)合用藥的不良反應(yīng),。

理論需要試驗來驗證，早期的多種小鼠腫瘤模型試驗證實：M7824可以與PD-L1及TGFβ1,2,3的三個亞型特異性的結(jié)合,，經(jīng)治療后的小鼠體內(nèi)腫瘤體積大幅度縮小,，其療效，比PD-L1抗體或者TGF-β抗體單用都強,。

2018年6月,，ASCO上公布了M7824用于非小細(xì)胞肺癌及HPV陽性腫瘤兩項臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果有驚喜,。

非小細(xì)胞肺癌患者,，Ⅰ期臨床試驗中：

500mg 劑量治療組PD-L1陽性患者（PD-L1不小于1%）總體緩解率為22.6%， PD-L1高表達(dá)患者總體緩解率為33.3%,；

1200mg劑量治療組PD-L1陽性患者（PD-L1不小于1%）總體緩解率達(dá)到了40.7%，PD-L1高表達(dá)患者中,，總體緩解率高達(dá)71.4%,。

這一表現(xiàn)顯著優(yōu)于PD1抗體在同類患者中的治療表現(xiàn)。

PD1升級版M7824，已經(jīng)啟動了多項臨床試驗：非小細(xì)胞肺癌,、結(jié)直腸癌,、食道癌、胃癌,、復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭病、膽囊癌/膽管癌,、前列腺癌及HPV相關(guān)的多種惡性腫瘤,。

非小細(xì)胞肺癌一線治療的Ⅱ期臨床試驗NCT03631706中，K藥被設(shè)置為對照,，M7824與K藥進(jìn)行頭對頭的比較研究,。2018年10月中旬啟動，300名受試者,。

在中國,，自2018年11月開始，陸續(xù)提交了M7824的多次臨床試驗申請,，已在國內(nèi)開展的臨床研究有兩項：

一項是M7824單藥治療,，局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的II期臨床CTR20191364，

另一項是M7824和K藥,，PD-L1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療對照CTR20190305,。

近日，默克M7824在中國提交第4次臨床申請,，已獲得中國藥監(jiān)的受理,。受理號：JXSL1900155。

其實,，國內(nèi)藥企恒瑞醫(yī)藥,，也在試驗PD-L1及TGFβ的雙功能抗體：

2019年2月，恒瑞新藥SHR-1702注射液啟動Ⅰ期臨床,，CTR20190638,，招募54至78人，主要研究目的在于,，確定SHR-1702單藥,，或聯(lián)合恒瑞PD1單抗，用于晚期實體瘤患者的劑量限制性毒性與最大耐受劑量,。

靶向PD-L1和TGFβ兩個靶點,，外企在中國試的是結(jié)合成一體的升級版PD1，國企恒瑞試的是兩藥聯(lián)合,。

02 先聲東元制藥的樂伐替尼膠囊上市申請獲中國藥監(jiān)受理

樂伐替尼,，是日本衛(wèi)材公司研發(fā)的腫瘤藥物,，是一種抗血管類靶向藥，口服多靶點激酶抑制劑TKI,，可抑制VEGFR-1,2,3,、FGFR-1,2,3,4、PDGFR,、RET,、KIT等多個靶點。

該產(chǎn)品,，最早于2012年8月在日本被授予孤兒藥治療甲狀腺癌,，2015年先后在美國、歐盟正式獲批上市,，目前已獲批的適應(yīng)癥包括晚期甲狀腺癌,、腎癌、肝癌等,。

樂伐替尼入腦能力強,，增敏PD1效果明顯，與PD1聯(lián)合,，在肉瘤和子宮內(nèi)膜癌中,，表現(xiàn)出良好的療效。

2018年9月,，中國藥監(jiān)批準(zhǔn)樂伐替尼單藥治療既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者,，并于2018年11月9日向患者供藥。

樂伐替尼批準(zhǔn)引進(jìn)中國后,，改名侖伐替尼,，全國統(tǒng)一價格為16800/盒，每盒30粒,，4mg/粒,。樂伐替尼在肝癌上的效果，超越舊藥索拉非尼,，成為晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療,。

日本衛(wèi)材樂伐替尼在印度銷售價格僅二三千元人民幣一盒，此外,，印度和東南亞等專利法寬松的國家,，很多公司仿制樂伐替尼，更是價格低廉,。2019年底,，中國醫(yī)保談判，樂伐替尼失敗,。

詳見：晚期肝癌一線治療又更新 樂伐替尼對PD1的增敏效果

重磅,！樂伐替尼獲批進(jìn)口上市

PD1的增敏劑 樂伐替尼

中國藥企何時仿制日本衛(wèi)材的樂伐替尼,？

侖伐替尼化合物專利在國內(nèi)于2021年10月19日到期,，制備方法專利于2024年11月8日到期,，晶型專利于2024年12月22日到期。

雖然核心專利還未到期,，但已有多家國內(nèi)藥企布局仿制藥,。

南京先聲東元制藥，按仿制藥4類提交的甲磺酸侖伐替尼膠囊上市申請,，于2020年1月10日獲得中國藥監(jiān)承辦受理,，受理號為CYHS2000023。

正大天晴于2019年6月首家提交仿制藥上市申請,。

此外,，國內(nèi)還有六家藥企，按新藥3.1類/1.6類,，提交樂伐替尼膠囊的臨床申請,，其中有4家藥企已經(jīng)獲批臨床：恒瑞、江蘇先聲,、華東醫(yī)藥,、北京康立生。

一句話：日本衛(wèi)材原研藥正在中國高價大賣特賣,，正大天晴和南京先聲東元提交上市申請,，六家藥企提交臨床試驗申請，四家批準(zhǔn)臨床試驗,。