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文丨飛宇 如今,，以 PD-1免疫檢查點抑制劑 為代表的免疫腫瘤治療方案，正掀起腫瘤治療的革命,，引領(lǐng)癌癥治療的變革,，為患者帶來新的希望！ 腫瘤的免疫治療,，就是針對癌細胞逃逸的機制和路徑研究對付的辦法,，修復(fù)“免疫逃逸”的缺陷，主要分為兩大類,。 一種 把腫瘤的特征“告訴”免疫細胞,，讓它們?nèi)ザㄎ唬⒃斐蓺?，這種療法一般就是細胞免疫療法,。 另一種 則是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞,，對腫瘤產(chǎn)生攻擊,，這種療法的典型代表就是免疫檢查點抑制劑療法,。 與傳統(tǒng)療法相比,，免疫療法最大的優(yōu)勢之一,，就是療效具有持久性。比如,，在黑色素瘤里,，歐美20%左右的晚期患者能實現(xiàn)臨床治愈，成為“超級幸存者”,，這是免疫療法帶來的生命奇跡,。 很多人因此誤解，認為免疫療法不會出現(xiàn)耐藥性,，這其實是不對的,。免疫療法也會耐藥，其耐藥機制和應(yīng)對措施是目前研究的最前沿?zé)狳c,。 01 TGF-β與Y-trap是什么,？ 今天小編要聊到的新藥，就是在 克服PD-1治療耐藥的研究 中發(fā)現(xiàn)的,。 這個問題的引出來自于TGF-β,，一個PD-1/PD-L1通路以外的腫瘤細胞“免疫逃逸”途徑。 TGF-β是何方神圣,？ 原來 T細胞以TGF-β為信號區(qū)分體內(nèi)正常細胞和腫瘤細胞 ,，當腫瘤細胞發(fā)送“糖衣炮彈”腐蝕TGF-β信號這個“監(jiān)督者”，它就被腫瘤利用,，成為腫瘤細胞的幫兇,，協(xié)助它們逃脫免疫系統(tǒng)的追捕。 腫瘤細胞通過生成大量被收買的TGF-β信號,，讓癌細胞快速分離,，同時抑制免疫細胞對它們的持續(xù)追殺。 科學(xué)家們很自然的想到,，采用類似阻斷PD-1/PD-L1通路的思路,，去阻斷TGF-β通路，更進一步,，將兩者一起阻斷（圖1）,，是不是就可以提高PD-1免疫療法的效率，或者可以克服腫瘤細胞對PD-1治療的耐藥,？  圖1 聯(lián)合阻斷TGF-β和抗PD-L1可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸 有思路就有辦法,，這不，國家腫瘤研究中心（NCI）和約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院（JHMI）兩組獨立工作的研究人員就開發(fā)出一種藥物,，將TGF-β的蛋白質(zhì)受體與針對免疫檢查點蛋白質(zhì)的抗體（例如PD-L1或CTLA-4）融合來創(chuàng)建藥物,，他們將這種合成方法命名為Y-trap,。 02 M7824初露鋒芒 德國默克公司獲得了Y-trap的研發(fā)權(quán)益，并繼續(xù)推進研發(fā),，他們將這種藥物命名為M7824,。 它有三個特點： 第一，它是一個單一的雜合分子,，卻能干兩件事,，堪稱“勞模”,。一件是阻斷TGF-β通路,，一件是阻斷PD-1/PD-L1通路，警告它倆都要規(guī)規(guī)矩矩,。 第二,，它的一端是能識別結(jié)合PD-L1的抗體，另一端則是能識別結(jié)合TGF-β的受體（圖2）,，“兩手抓,，兩手都要硬”，實現(xiàn)同時阻斷兩個通路的目的,，讓腫瘤細胞無計可施,。  圖2 M7824結(jié)構(gòu)示意圖 第三，鑒于M7824的作用機制和應(yīng)用范圍,，它是一種雙功能性免疫療法,，可以稱為第二代PD-1藥物。 簡單的理解,，M7824就是PD-1的增強版,，能同時靶向TGF-β與PD-L1，使兩個系統(tǒng)同時起效又具有協(xié)同作用,，大幅提高治療的有效率,。 此外，M7824還可能克服腫瘤細胞對PD-1治療的耐藥,。 按照抗腫瘤藥物的研發(fā)套路,，藥物設(shè)計出來了，就該用動物試驗來驗證是否有效了,。 試驗結(jié)果令人興奮,，多種小鼠腫瘤模型都證實了M7824在體內(nèi)的有效性—讓腫瘤體積在小鼠體內(nèi)大幅度縮小，其療效比單用PD-L1抗體或者TGF-β抗體要好很多（圖3）,。  圖3 M7824動物試驗結(jié)果 2018年1月,，研究人員報告了M7824的一項I期臨床試驗結(jié)果。 該試驗在既往接受治療的19名晚期癌癥患者中進行，接受不同劑量的M7824治療,。結(jié)果表明,，1名患者完全緩解，2例患者病灶持續(xù)縮?。▓D4）,。 研究人員已將試驗范圍擴大，納入更多患者,。研究人員還準備在胰腺癌和人類乳頭狀瘤病毒相關(guān)癌癥的患者中進行M7824的早期臨床試驗,。  圖4 患者治療后腫瘤病灶的變化情況（與基線相比） 03 M7824閃耀醫(yī)學(xué)大會 在2018年ASCO年會上,，M7824驚艷世人,！ 首先看其治療 非小細胞肺癌 的數(shù)據(jù)，40名NSCLC患者在高劑量組中,，PD-L1表達不小于1%的陽性患者,，該藥的總體緩解率（ORR）達到了40.7%； PD-L1表達不小于80%的高表達人群,，ORR更是高達71.4%,！ 其次，治療 HPV感染 的癌癥,，包括宮頸癌,，肛門癌或頭頸部鱗狀細胞癌共16例患者， ORR達到37.5％,，其中HPV 陽性癌癥患者的ORR高達45.5％,。 M7824作為TGF-β與PD-L1的融合抗體在治療 實體瘤 方面展示出不錯的效果，安全性和療效良好,，不愧為第二代PD-1抑制劑,，期待這款藥物更多臨床試驗數(shù)據(jù)的公布。 小編相信,，伴隨著免疫治療的不斷改進和完善,，越來越多的新藥將會出現(xiàn)，病友們能夠活得越來越久,，越來越好,！ |
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