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免疫療法開啟了腫瘤治療的新紀(jì)元。其中,，最閃耀的明星藥物之一——帕博利珠單抗（Pembrolizumab,，K藥），是最早在歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的PD-1抑制劑,，也是截止到目前獲批適應(yīng)證最多的PD-1抑制劑,。2020年接近尾聲，而帕博利珠單抗的喜報(bào)卻接連傳來,。國際最頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》分別報(bào)道了帕博利珠單抗單用或者聯(lián)合治療在晚期三陰性乳腺癌和MSI-H/dMMR型晚期結(jié)直腸癌的最新抗癌效果,！ K藥聯(lián)合化療顯著提高PD-L1高表達(dá)晚期三陰性乳腺癌患者無進(jìn)展生存期 三陰性乳腺癌是乳腺癌中最難治療的亞型，目前大多數(shù)患者仍以化療為主,。然而接受化療的患者也容易復(fù)發(fā),，總體治療效果一般。 近期《柳葉刀》上發(fā)表的KEYNOTE-355研究報(bào)告,，比較了帕博利珠單抗＋化療或者安慰劑＋化療一線治療局部復(fù)發(fā)不可手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的抗腫瘤活性和安全性,。 2017年1月9日-2018年6月12日，該國際多中心,、雙盲,、隨機(jī)對照III期臨床研究入組了來自29個(gè)國家地區(qū)209家醫(yī)院的847例患者，按2∶1隨機(jī)分為兩組：帕博利珠單抗＋化療組566例（白蛋白結(jié)合型紫杉醇,、紫杉醇或吉西他濱+卡鉑）,；安慰劑＋化療組281例。（本文為中期分析,，對PFS進(jìn)行最終評定,；OS隨訪仍在繼續(xù)。） 結(jié)果顯示：截至2019年12月11日中期分析時(shí),，總體的兩組中位隨訪時(shí)間分別為25.9個(gè)月和26.3個(gè)月,。在根據(jù)PD-L1表達(dá)分類（CPS分?jǐn)?shù)）的不同人群中，帕博利珠單抗＋化療組和與安慰劑組的治療效果如下：CPS≥10：9.7個(gè)月 vs 5.6個(gè)月（HR：0.65,，95%CI：0.49-0.86,，單側(cè)P=0.0012，達(dá)到主要終點(diǎn)）,； CPS≥1：7.5個(gè)月 vs 5.6個(gè)月（HR：0.74,，95%CI：0.61-0.90,，單側(cè)P=0.0014,，不顯著）； 意向治療人群：7.6個(gè)月 vs 5.6個(gè)月（HR：0.82,，95%CI：0.69-0.97,，未檢驗(yàn)）。
該研究結(jié)果還表明，帕博利珠單抗的治療效果隨著PD-L1表達(dá)水平增加而提高,。因此對于PD-L1高表達(dá)的晚期三陰性乳腺癌患者,，帕博利珠單抗＋化療與化療相比PFS有顯著改善。帕博利珠單抗＋化療VS安慰劑＋化療的無進(jìn)展生存期：(A)PD-L1陽性CPS≥10; (B) PD-L1陽性CPS≥1; (C)意向治療人群
一線用藥,，K藥治療MSI-H/dMMR型晚期結(jié)直腸癌效果優(yōu)于化療 近期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了帕博利珠單抗（K藥）治療（MSI-H/dMMR）結(jié)直腸癌的KEYNOTE-177研究的第二次中期分析結(jié)果,，直接比較了一線PD-1治療和化療在這類癌癥患者中的療效。 這項(xiàng)III期試驗(yàn)共納入307例既往未接受過治療的MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,，隨機(jī)分為帕博利珠單抗或化療組,。 經(jīng)過32.4個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，帕博利珠單抗組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）遠(yuǎn)超化療組達(dá)到兩倍（16.5 vs 8.2個(gè)月,，HR 0.60,，P=0.0002）！ 從總體緩解率（ORR）來看,，帕博利珠單抗組合化療組ORR分別為43.8%和33.1%,。在總體緩解（OR）的患者中，帕博利珠單抗組有83%的患者在24個(gè)月內(nèi)都有持續(xù)緩解,，化療組則只有35%,。 此外帕博利珠單抗組的3級及以上治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為22%，而化療組的發(fā)生率為66%,。 綜上所述,，帕博利珠單抗一線治療MSI-H-dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌展現(xiàn)出PFS和ORR雙獲益，并且毒副作用低于常規(guī)化療,?；谠撗芯拷Y(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了相應(yīng)的適應(yīng)證,，特定的晚期結(jié)直腸癌人群一線治療喜迎免疫治療新方案,。 左：晚期結(jié)直腸癌的PFS；右：意向治療人群的抗腫瘤活性比較
K藥聯(lián)合治療性DNA疫苗GX-188E,，為晚期宮頸癌患者帶來新的可能性 其實(shí)不僅是HER2陽性乳腺癌，近期腫瘤疫苗在其它癌癥類型中也有重大突破,。復(fù)發(fā)或晚期宮頸癌患者的生存結(jié)局很不理想,。帕博利珠單抗（K藥）已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，在其關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中的總緩解率為14.3%,。而早期研究中,，治療性DNA疫苗GX-188E已經(jīng)證明可以在癌前病變患者中誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞應(yīng)答,，并緩解宮頸病變。 近期《柳葉刀-腫瘤學(xué)》的一項(xiàng)臨床研究探索了GDX-188E聯(lián)合K藥在HPV-16或HPV-18陽性的晚期宮頸癌中治療效果,。 這項(xiàng)單臂II期試驗(yàn)共入組36例復(fù)發(fā)或晚期無法手術(shù)的宮頸癌成人患者,，這些患者接受了GDX-188E和帕博利珠單抗的組合治療。在中期分析時(shí),，共有26例患者的數(shù)據(jù)可供評估,。截至2020年3月30日，中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月,。 聯(lián)合療法顯示出初步的抗腫瘤活性：在治療24周時(shí),，26例患者中有11例（42%）達(dá)到了緩解，包括4例（15%）完全緩解,，7例（27%）部分緩解,。這一總緩解率高于帕博利珠單抗單藥治療的緩解率。11例緩解患者中,，有10人為PD-L1陽性,；PD-L1陽性患者的總緩解率為50%。 試驗(yàn)療法總體安全性良好,，治療相關(guān)的不良事件可控,。沒有報(bào)告治療相關(guān)死亡。這項(xiàng)臨床研究仍在繼續(xù),，期待有更好的消息,。 GX188E聯(lián)合K藥抗腫瘤反應(yīng)
微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤的共有移碼突變?yōu)榘┌Y疫苗設(shè)計(jì)提供新思路 微衛(wèi)星不穩(wěn)定是一種細(xì)胞DNA錯配修復(fù)缺陷所導(dǎo)致的微衛(wèi)星區(qū)域DNA序列發(fā)生插入或缺失的現(xiàn)象，主要發(fā)生在結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌,，也散發(fā)于其它癌癥,。發(fā)生在微衛(wèi)星區(qū)域的DNA堿基插入或缺失一些情況下經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯會產(chǎn)生移碼突變的蛋白產(chǎn)物。近期發(fā)表在《細(xì)胞》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，這種移碼突變在不同的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）腫瘤能夠產(chǎn)生“共有的”具有高度免疫原性的抗原表位,，根據(jù)這些表位設(shè)計(jì)的癌癥疫苗在體外能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。通過分析TCGA數(shù)據(jù)庫中的腫瘤全外顯子測序結(jié)果,，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Nina Bhardwaj團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高微衛(wèi)星不穩(wěn)定的子宮內(nèi)膜癌,、結(jié)直腸癌以及胃癌患者具有大量移碼突變。他們進(jìn)一步分析在三種癌癥中分別找到了9,、37和23個(gè)共有并且具有多抗原表位的突變,，值得一提的是其中有5個(gè)突變是所有患者都共有的。
MSI-H胃癌,、結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌由于微衛(wèi)星不穩(wěn)定產(chǎn)生“共有的”多抗原表位移碼突變為了確定這些突變能夠作為癌癥疫苗的靶點(diǎn),，他們檢測了這些突變的表達(dá)和抗原可遞呈性，結(jié)果表明這些共有突變確實(shí)能夠被腫瘤細(xì)胞表達(dá)并遞呈到表面,。最后他們根據(jù)這些突變設(shè)計(jì)了多肽疫苗,，體外實(shí)驗(yàn)表明這種疫苗能夠誘導(dǎo)健康人和癌癥患者外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生CD8 T細(xì)胞免疫反應(yīng),。該團(tuán)隊(duì)表示,，這種疫苗能夠?yàn)镸SI-H癌癥患者帶來更好的免疫治療效果,，也可以作為如Lynch綜合征患者的高風(fēng)險(xiǎn)人群的癌癥預(yù)防手段。
[1]. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS,et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy forpreviously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negativebreast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind,phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.[2]. André T, Shiu KK, Kim TW, etal. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced ColorectalCancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.[3]. Youn JW, Hur SY, Woo JW, et al.Pembrolizumab plus GX-188E therapeutic DNA vaccine in patients withHPV-16-positive or HPV-18-positive advanced cervical cancer: interim results ofa single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1653-1660.[4]. Roudko,V. et al. Shared ImmunogenicPoly-Epitope Frameshift Mutations in Microsatellite Unstable Tumors. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.11.004(2020).
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