脊髓壓迫癥是由椎管內(nèi)占位性病變引起的脊髓受壓綜合征,，可導(dǎo)致脊髓不同程度損害及椎管梗阻，脊神經(jīng)根和血管也可不同程度受累,。其病因以腫瘤和炎癥等最為多見,。Ig G4相關(guān)性疾病 (Ig G4-related disease，Ig G4-RD) 以硬脊膜炎致脊髓壓迫癥為首發(fā)癥狀罕見,。Ig G4-RD并無(wú)特異的臨床表現(xiàn),，主要表現(xiàn)為局部壓迫癥狀和相應(yīng)受累器官或組織的功能障礙，由于其涉及的系統(tǒng),、器官和組織廣泛而又各具特點(diǎn),，缺乏特異性，臨床工作中由于對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足,，易致漏診誤診。

本報(bào)告回顧性分析我科收治的1例Ig G4相關(guān)性硬脊膜炎致脊髓壓迫患者的診治經(jīng)過并文獻(xiàn)復(fù)習(xí),，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí),。

患者，男,，39歲,，農(nóng)民。因“后背疼痛感15 d,，排尿困難3 d,，加重伴雙下肢無(wú)力2 d”入院。入院前15 d搬運(yùn)農(nóng)作物后夜間出現(xiàn)后背疼痛,，否認(rèn)拉傷,，不劇烈,，非撕裂樣，活動(dòng)時(shí)明顯,，未在意,。入院前3 d出現(xiàn)排尿困難，用力尚可將尿排出,，伴雙下肢無(wú)力,，尚可走路。入院前1 d癥狀加重,，不能走路及排尿,。病程中大便如常，飲食睡眠尚可,。既往體健,，無(wú)牛羊接觸史，否認(rèn)結(jié)核病及接觸史,。

入院查體：神清語(yǔ)明,。腦神經(jīng)未見異常，四肢肌張力正常,，雙上肢肌力5級(jí),，雙下肢肌力3級(jí)，第2胸椎棘突壓痛,，無(wú)叩擊痛,，頸前屈時(shí)根痛 (+) ，雙側(cè)T12水平以下痛覺減退,，右側(cè)鞍區(qū)痛覺減退,，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺及運(yùn)動(dòng)覺差，腹壁反射及提睪反射消失,，雙側(cè)踝陣攣陽(yáng)性 (+) ,，左側(cè)Hoffmann征可疑陽(yáng)性，右側(cè)Hoffmann征陽(yáng)性,，左側(cè)Babinski征及Chaddock征陽(yáng)性,，右側(cè)Babinski征及Chaddock征可疑陽(yáng)性，頸項(xiàng)無(wú)抵抗,，Kernig征陰性,。

入院次日患者雙下肢無(wú)力加重，雙下肢肌力2級(jí),，雙側(cè)T8水平以下痛覺減退,，雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陰性,。

頸胸椎MRI平掃加增強(qiáng)：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣條狀高信號(hào) (見圖1) ,。

腰椎穿刺：壓力130 mm H2O,，略淡黃色清亮腦脊液，蛋白2.7 g/L,，糖,、氯正常，潘氏反應(yīng),，白細(xì)胞31×106/L,，紅細(xì)胞400×106/L，98%淋巴細(xì)胞,，7%單核細(xì)胞,，腦脊液免疫球蛋白Ig G 718.0 mg/L，腦脊液結(jié)核菌涂片,、結(jié)核抗體Ig G：陰性,，腦脊液布魯氏菌PCR定量、凝集：陰性,。

入院后曾予甲潑尼龍1000 mg靜點(diǎn),，但考慮脊髓髓外硬膜下改變，病變性質(zhì)暫不除外血腫或結(jié)核引起,，應(yīng)用激素2 d后停用激素,，同時(shí)試驗(yàn)性抗結(jié)核治療，5 d后患者病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)并有所加重,，再次復(fù)查胸椎MRI發(fā)現(xiàn)胸1~3節(jié)段脊髓萎縮,；胸1~胸4脊髓內(nèi)異常信號(hào)；胸1~胸6椎體水平硬膜囊前后緣異常強(qiáng)化影,。此時(shí)患者雙下肢肌力0級(jí),，考慮患者脊髓受壓改變較前加重，轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行椎管內(nèi)占位性病變切除術(shù),。

術(shù)中見椎管內(nèi)硬膜外廣泛分布“橡膠皮樣”組織,，觸之硬韌，暴露硬脊膜,，硬脊膜張力極高,，無(wú)搏動(dòng)。進(jìn)一步將硬脊膜縱行剪開后,，剪斷懸吊硬膜，見硬膜下亦廣泛分布同性狀“橡膠皮樣”組織,，此層組織呈環(huán)形卡壓脊髓,，脊髓明顯被擠壓變細(xì)，無(wú)搏動(dòng),，其表面有多處壓跡,。將硬膜下的此層占位予以切除,，并行椎管減壓術(shù)，并同樣處理及切除該處硬膜外及硬膜下病變,。

術(shù)后查體：神清語(yǔ)明,，腦神經(jīng)未見異常，四肢肌張力正常,，雙上肢肌力5級(jí),，雙下肢肌力0級(jí)，T4以下水平痛覺減退,。右側(cè)鞍區(qū)痛覺減退,，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺及運(yùn)動(dòng)覺差，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陽(yáng)性,。

組織病理學(xué)檢查：送檢纖維脂肪組織內(nèi)慢性炎細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn),，其中可見大量漿細(xì)胞浸潤(rùn) (見圖2) ，免疫組化標(biāo)記顯示多量漿細(xì)胞表達(dá)Ig G及Ig G4,，局部Ig G4陽(yáng)性數(shù)>10個(gè)/10 HEP,；血管周圍可見多量簇狀分布的組織細(xì)胞增生，散在多核巨細(xì)胞,，免疫組化標(biāo)記顯示CD68 (+) ,、CD1α (-) ；考慮為Ig G4相關(guān)的硬化性疾病,，伴組織細(xì)胞增生,。免疫組化結(jié)果：S100 (散在+) ，CD1a (-) ,，CD68(+) ,，MPO (-) Ki-67 (+30%) ，CD138(+) ,，CD20 (灶狀+) ,，CD3 (+) ，79α (部分+) ,，CK-pan (-) ,，Kappa (+) ，Lambda (+) ,。

圖1 頸胸椎平掃加增強(qiáng) 

A：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣長(zhǎng)T₁WI信號(hào),；B：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣短T₂WI信號(hào)；C：頸7至胸4水平脊髓壓脂像異常信號(hào),；D：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣異常強(qiáng)化影

圖2 組織病理學(xué)檢查

A,、B所示纖維脂肪組織內(nèi)慢性炎細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，其中可見大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)

      血清實(shí)驗(yàn)室檢查：免疫球蛋白IG41.050 g/L,，紅細(xì)胞沉降率：120 mm/1 h,，C反應(yīng)蛋白：115 mg/L,。患者術(shù)后結(jié)合病理診斷為：脊髓壓迫癥 (Ig G4相關(guān)性硬脊膜炎) 。改用激素治療 (見表1) ,，應(yīng)用激素后2 d查體：左下肢肌力0級(jí),，右下肢肌力1級(jí)。

患者應(yīng)用240 mg激素3 d時(shí)紅細(xì)胞沉降率為65 mm/1 h,，延長(zhǎng)至6 d紅細(xì)胞沉降率為28 mm/1 h,，同時(shí)考慮應(yīng)用免疫抑制劑，但患者本人拒絕并于120 mg甲強(qiáng)龍應(yīng)用3 d時(shí)出院,，囑咐其出院后口服甲潑尼龍,，監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白。使用小劑量激素維持治療,。

出院時(shí)患者左下肢肌力1級(jí),，右下肢肌力2⁺級(jí)，雙下肢肌肉萎縮明顯,，雙側(cè)T4水平以下痛覺減退,，深感覺差，雙側(cè)踝陣攣陽(yáng)性,，雙側(cè)Hoffmann征陽(yáng)性,，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陽(yáng)性。出院后多次電話隨訪,，激素每周減4 mg,，現(xiàn)病情穩(wěn)定無(wú)加重。

表1 甲強(qiáng)龍劑量與紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白變化

2.1 Ig G4-RD發(fā)現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)

Ig G4相關(guān)性疾病的提出需要追溯到1961年,，Sarles等研究發(fā)現(xiàn)某些慢性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫相關(guān),。1995年Yoshida等首次提出自身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis AIP) 。2001年AIP與Ig G4陽(yáng)性漿細(xì)胞的關(guān)系第一次被提出,，2003年由Kamisawa等首次提出IgG4系統(tǒng)性疾病的概念,，2010年《Autoimmun Rev》雜志將其命名為IgG4相關(guān)性疾病 (Ig G4-RD)。

IgG4-RD一般累及老年 (>50歲) ,，男性為主,。主要特點(diǎn)包括5個(gè)方面：

(1) 可累及多系統(tǒng)器官的系統(tǒng)性疾病,；

(2) 單個(gè)或多個(gè)器官系統(tǒng)受累的纖維增生或硬化,；

(3) 廣泛的IgG4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤(rùn) (IgG4+漿細(xì)胞/Ig G+漿細(xì)胞>40%)；

(4) 血清IgG4水平增高 (>1350 mg/L) ,；

(5) 糖皮質(zhì)激素治療有效,。

迄今尚無(wú)大規(guī)模流行病學(xué)資料，全世界僅日本學(xué)者報(bào)告其發(fā)病率為 (2.8~10.8) /100萬(wàn),，臨床尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),。日本學(xué)者Okazaki等[14]于2011年提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1) 臨床發(fā)現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)器官存在彌漫性或局限性腫脹或腫塊；

(2) 血清學(xué)檢查提示血清Ig G4水平升高 (≥1350 mg/L) ,；

(3) 組織學(xué)檢查提示,，A明顯的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化,，無(wú)明顯中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),；B Ig G4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn) (>10個(gè)/高倍視野) 和 (或) IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞/Ig G陽(yáng)性漿細(xì)胞>40%；C席紋狀或漩渦狀纖維化,；D閉塞性靜脈炎,。

如出現(xiàn)下列情況即可診斷Ig G4-RD：(1) + (2) ，(1) + (3) A,、B,，(2) +(3) A、B或 (3) A~D,。本病例符合 (1) + (3) A,、B。

大多數(shù)Ig G4-RD的患者血清IgG及IgG4都會(huì)升高,，但也有文獻(xiàn)報(bào)道有30%的患者Ig G并不升高,，另有研究表明有8%的患者血清IgG4不升高。僅有血清IgG及IgG4升高并不能診斷IgG4-RD,，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)或血清Ig G4水平升高可有助于診斷,，但并非唯一指標(biāo)。對(duì)于Ig G4-RD的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn),、實(shí)驗(yàn)室檢查,、影像學(xué)特征及組織學(xué)進(jìn)行綜合評(píng)估。診斷IgG4-RD的金指標(biāo)是病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué),。

本例送檢組織中有多量漿細(xì)胞增生,，且多量表達(dá)IgG4、IgG4陽(yáng)性細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野,，支持Ig G4-RD診斷,。

2.2 鑒別診斷

2.2.1 韋格納肉芽腫 (Wegener granulomatosis，WG)

兩者均可累及多個(gè)器官,，而且病變部位IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞均增多,。WG也可以出現(xiàn)慢性血管炎、類似于閉塞性靜脈炎,，特別是急性期經(jīng)過治療后才取活檢的患者,。但是WG的本質(zhì)是血管炎，臨床常常較為兇險(xiǎn)，出現(xiàn)三聯(lián)征：鼻及鼻竇,、肺和腎臟聯(lián)合發(fā)病,。血清ANCA陽(yáng)性，常伴有貧血,、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的急性血管炎及肉芽腫性血管炎等病變,，伴有實(shí)質(zhì)的壞死及肉芽腫的形成。根據(jù)患者病情及相關(guān)輔助檢查可排除該診斷,。

2.2.2 淋巴瘤

Ig G4-RD需注意與淋巴漿細(xì)胞豐富的淋巴瘤相鑒別,，特別是邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤、低級(jí)別的濾泡型淋巴瘤和骨外漿細(xì)胞瘤,。病灶中淋巴細(xì)胞有異型性,，免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)成片的淋巴細(xì)胞CD20陽(yáng)性，有輕鏈k或者λ限制性表達(dá)要考慮淋巴瘤的診斷,。根據(jù)患者病理報(bào)告可排除,。

2.3 Ig G4-RD致脊髓壓迫的診斷難點(diǎn)

檢索發(fā)現(xiàn)Ig G4-RD致頸胸段脊髓壓迫的病例極為少見。由于Ig G4-RD臨床表現(xiàn)缺乏特異性,，患者在就診時(shí)可能已出現(xiàn)脊髓受壓癥狀,，亟待有效的治療方法解除壓迫或緩解癥狀，為快速臨床診斷和治療帶來(lái)困難,。對(duì)于病程較短,，起病較急或已發(fā)現(xiàn)其他器官受累的患者，實(shí)驗(yàn)室檢查血清Ig G4升高,，排除其他可能引起Ig G4水平升高的因素外如未分化結(jié)締組織病等,，應(yīng)將Ig G4-RD放在首要考慮的位置。影像學(xué)檢查因其缺乏特異的影像特征,，易發(fā)生誤診,。

2.4 Ig G4-RD治療

所有有癥狀的、活動(dòng)性IgG4-RD患者均需要進(jìn)行治療,，部分需緊急治療,。對(duì)于所有活動(dòng)的、初治的IgG4-RD患者,，除非患者存在糖皮質(zhì)激素治療的禁忌證,，首選糖皮質(zhì)激素進(jìn)行誘導(dǎo)緩解。對(duì)于部分 (而非全部) IgG4-RD患者,，糖皮質(zhì)激素單藥治療最終可能無(wú)法控制病情,，且長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以在初始治療時(shí)部分患者需要在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合使用免疫抑制劑,。誘導(dǎo)緩解治療使患者達(dá)到臨床緩解后,，維持治療可以使部分患者獲益。如果Ig G4-RD疾病復(fù)發(fā)，可再次起始糖皮質(zhì)激素治療,，而對(duì)于復(fù)發(fā)患者,，再次治療應(yīng)考慮聯(lián)合免疫抑制劑。

總之,，IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于缺乏特異的臨床表現(xiàn),、影像學(xué)特征和IgG4血清學(xué)檢查，常需依賴病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查確診,，臨床診治困難。本例IgG4-RD以硬脊膜炎致脊髓壓迫癥為首發(fā)癥狀的罕見,，因其病情發(fā)展較快,，致嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害，及早手術(shù)解除壓迫,，盡量減少患者神經(jīng)功能損害,，同時(shí)結(jié)合病理明確診斷、及時(shí)全面的綜合治療對(duì)患者的康復(fù)有益,。故臨床見脊髓壓迫癥患者,，又不能由常見疾病解釋的，應(yīng)想到此病,，盡早完善血清IgG4及可獲得的組織病理以明確診斷,。隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的逐步深入，亟需建立一個(gè)完整統(tǒng)一的診段思路和有效的治療方案,，以對(duì)疾病的預(yù)后進(jìn)行較精準(zhǔn)的評(píng)估 (見圖3) ,。

圖3 IgG4-RD診療思路