IgG4 相關(guān)性疾病（ IgG4-related disease,， IgG4-RD）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一組以血清 IgG4 水平升高,、受累組織 IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤及纖維化為特征的疾病體。本病好發(fā)于中老年男性,，激素治療效果顯著,。日本報(bào)道稱該病的發(fā)病率為 2.8/100 萬～ 10.8/100 萬，而我國尚無相關(guān)資料,，現(xiàn)僅以個(gè)案報(bào)道為主,。作為系統(tǒng)性疾病，該病幾乎可累及全身各個(gè)器官和組織,，且患者臨床表現(xiàn)隨受累組織的不同而多變,，這向臨床診斷提出了巨大挑戰(zhàn)。目前該病的診斷,、治療標(biāo)準(zhǔn)仍未完全統(tǒng)一,，發(fā)病機(jī)制也尚不明確,。本文旨在通過簡單介紹該病的認(rèn)識(shí)過程、國內(nèi)外現(xiàn)狀,、其診療情況及未來發(fā)展方向等來引導(dǎo)國內(nèi)廣大同仁高度關(guān)注該病,，并呼吁國內(nèi)組建一個(gè)覆蓋面廣、分工明確的科研平臺(tái),，在營造一個(gè)良好學(xué)術(shù)氛圍的同時(shí)為廣大患者帶來福音,。

1 歷史認(rèn)識(shí)過程

米庫利奇病（ Mikulicz disease,， MD）和干燥綜合征（ Sjogren's syndrome,， SS）在 1888 年和 1930 年分別由 von Mikulicz 和 Henrik Sjogren 首次報(bào)道。但兩種疾病相區(qū)別的觀點(diǎn)曾一度因 Morgan 和 Castleman 的研究結(jié)果而終止,。直到 2001 年,， Hamano 等首先在報(bào)道中指出慢性硬化性胰腺炎患者血清 IgG4 水平升高且胰腺組織中有 IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤，從而可以與胰腺癌相鑒別,。與此同時(shí),，日本學(xué)者 Masaki 等在 MD 患者也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，于是再次提出了 MD 是完全區(qū)別于 SS 的一種疾病,，并大膽提出 IgG4 相關(guān)性多器官淋巴增殖這一全身性疾病的概念,。隨后，該病經(jīng)眾多學(xué)者的補(bǔ)充和發(fā)展,，最終在 2010 年統(tǒng)一命名為 IgG4-RD,。

2 國內(nèi)外形勢(shì)

IgG4-RD 這一全新概念提出后，國際醫(yī)療界即高度關(guān)注,，尤其作為領(lǐng)軍者之一的日本已成立專門的科研組,，分別由梅原（成員 66 名）和同崎（成員 55 名）帶領(lǐng)，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)分工明確,，密切合作,，在全國范圍內(nèi)收集病例并對(duì)該病的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn),、發(fā)病機(jī)制等多方面內(nèi)容進(jìn)行了探討,，為 IgG4-RD 的診斷、治療等提出了許多建設(shè)性的意見,。遺憾的是,，國內(nèi)對(duì)該病認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足，目前僅有少數(shù)大型醫(yī)院的少數(shù)科室開始著手于該病的發(fā)現(xiàn)和研究,。作為一個(gè)跨多學(xué)科的系統(tǒng)性疾病,，缺乏任何領(lǐng)域醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注都將造成重大脫節(jié)，將導(dǎo)致大量患者得不到及時(shí),、正確的治療,。

3 IgG4-RD 的診斷、治療及確診條件

迄今為止,，該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,。 IgG4-RD 臨床表現(xiàn)不典型，尤其是早期患者起病隱匿,，臨床不易覺察,，加之受累組織的不同患者臨床表現(xiàn)各異，給診斷帶來了很大的困難,。為了使診斷簡單化,，日本科研組在整合各個(gè)器官診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制定了一個(gè)廣泛的 IgG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)（ 2011），其內(nèi)容為：（ 1）臨床上有單一或多臟器的彌漫性或特征性腫大,、腫瘤,、結(jié)節(jié)、肥厚的表現(xiàn),；（ 2）血清 IgG4 水平升高≥ 1350 mg/L,；（ 3）組織病理：①有明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化,，② IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤： IgG4/IgG 陽性比在 40% 以上,，且 IgG4 陽性細(xì)胞超過 10 個(gè) / 高倍視野。根據(jù)以上 3 個(gè)診斷項(xiàng)目的滿足程度,，判斷是確診 [ 滿足（ 1） +（ 2） +（ 3） ],、擬診 [ 滿足（ 1） +（ 3） ]、疑診 [ 滿足（ 1） +（ 2） ]?，F(xiàn)已被業(yè)內(nèi)人士廣泛認(rèn)可和采用,。值得注意的是， IgG4-RD 在血清學(xué),、病理學(xué)上與其他很多疾病有重合之處,，故臨床工作中，應(yīng)在積極排除其他免疫病,、癌癥,、惡性淋巴瘤等疾病的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者臨床表現(xiàn),、血清學(xué),、病理學(xué)及影像學(xué)等多方面的證據(jù)綜合判斷。

其次,， IgG4-RD 尚無完全統(tǒng)一的治療方案,。學(xué)者建議結(jié)合患者臨床表現(xiàn)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，該病的基礎(chǔ)用藥是糖皮質(zhì)激素,，推薦劑量為相當(dāng)于潑尼松 0.6 mg·kg^-1·d^-1,，維持 2～ 4 周,， 3～ 6 個(gè)月后逐漸減量至 5 mg/d， 2.5～ 5 mg/d 維持 3 年,。在糖皮質(zhì)激素治療以后,，癥狀緩解后可加用免疫抑制劑硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯,、甲氨蝶呤來減少激素用量或維持緩解,。文獻(xiàn) [8] 報(bào)道指出利妥昔單抗治療對(duì)反復(fù)發(fā)作者有效。因患者受累器官位置,、數(shù)目,、損傷程度等的不同而給治療方案的制定提出了重大挑戰(zhàn)。

再次,，臨床工作中,，遇到患者存在下述任何一項(xiàng)時(shí)，需高度懷疑 IgG4-RD：①對(duì)稱性淚腺或腮腺或頜下腺腫大,；②自身免疫性胰腺炎,；③炎性假瘤；④腹膜后纖維化,；⑤組織病理提示淋巴漿細(xì)胞增生或懷疑 Casdeman ?。欢嬖谙率霰憩F(xiàn)時(shí)需懷疑 IgG4-RD：①單側(cè)淚腺或腮腺或頜下腺腫大,；②眼部腫瘤樣病變,；③自身免疫性肝炎；④硬化性膽管炎,；⑤前列腺炎,；⑥間質(zhì)性肺炎；⑦間質(zhì)性腎炎,；⑧甲狀腺炎或甲狀腺功能減退,；⑨垂體炎；⑩炎性動(dòng)脈瘤,；⑾硬腦膜炎,；⑿縱隔纖維化。

4 國內(nèi)未來的方向

中國作為一個(gè)人口大國,，多種自身免疫病高發(fā),，但因?yàn)閷?duì)該病認(rèn)識(shí)不足，目前僅有少數(shù)大型醫(yī)院開始致力于對(duì)該病的研究,。雖然日方的報(bào)道指出該病發(fā)病率較低,，但我國人口基數(shù)大，加之對(duì)該病缺少認(rèn)識(shí)，因此不難推測(cè)國內(nèi)擁有著龐大的患者群,，而這將會(huì)成為我們研究該病的寶貴資源,。

在日本成功組建醫(yī)學(xué)科研合作組的基礎(chǔ)上，我們需要而且也應(yīng)該搭建一個(gè)研究平臺(tái),，吸引各領(lǐng)域的專家參與,，明確分工，規(guī)范秩序,，團(tuán)結(jié)各大型綜合醫(yī)院和基層醫(yī)院，發(fā)動(dòng)包括消化,、口腔,、眼、腫瘤,、呼吸等各個(gè)科室的力量,，發(fā)現(xiàn)臨床病例，實(shí)現(xiàn)資源共享,，將患者信息加以整合,、分析，在探討中發(fā)現(xiàn)問題,，在解決問題中共進(jìn)步,，制定出適合中國患者的診斷、治療標(biāo)準(zhǔn),，進(jìn)一步豐富和完善 IgG4-RD 現(xiàn)有的研究成果,。

目前，該病的研究機(jī)制尚未明確,，已有的研究結(jié)果指出可能與以下因素有關(guān)：①遺傳因素：研究稱日本人人類白細(xì)胞抗原（ HLA） -DRBI*0405 和 DQB1*0401 是 IgG4-RD 的易感因子,，而在韓國人中無天門冬氨酸的 DQβ1-57 可能與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)；②細(xì)菌感染與分子模擬：幽門螺桿菌感染參與發(fā)病,，人的碳酸酐酶Ⅱ與幽門螺桿菌的 α- 碳酸酐酶存在同源性,，此外，人胰腺腺泡細(xì)胞上表達(dá)的泛素蛋白連接酶 E3 成分的 n- 識(shí)別蛋白與幽門螺桿菌的纖溶酶原結(jié)合蛋白也有同源性,，幽門螺桿菌的成分可通過分子模擬參與發(fā)?。虎圩陨砻庖撸旱鞍捉M學(xué)分析 IgG4-RD 患者血清發(fā)現(xiàn)了一種可能參與病程的新的自身抗原（ 131 000 蛋白）,，而在 IgG4-RD 患者的腎小管和胰腺管的基膜上發(fā)現(xiàn)了主要包括 IgG4 和 C3 的致密顆粒,，但其是否參與發(fā)病目前尚不清楚。

雖然目前學(xué)說眾多,，但 IgG4-RD 確切的病因,、病理生理學(xué)過程仍需進(jìn)一步探討，也就是說，對(duì)該病的研究空間非常大,。目前我們建立了檢測(cè)血清 IgG4 水平的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ ELIAS）體系,，現(xiàn)已初步用于臨床并一定程度上指導(dǎo)了臨床診療，一定時(shí)期內(nèi)我們可以接受來自全國范圍的標(biāo)本并免費(fèi)檢測(cè),。同時(shí),，我們還搭建了 IgG4-RD 的信息交流平臺(tái)（ Email： [email protected]； QQ： 2592788745）歡迎各界同仁加入,、垂詢,。筆者真誠地希望國內(nèi)眾多臨床工作者不僅能積極準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)患者，而且能在對(duì)臨床病例進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上尋找線索,，為探討該病可能的發(fā)病機(jī)制打開突破口,。