例1：女,，12歲,，因記憶力下降、言語不利1月余入院,。

1月余前出現(xiàn)記憶力下降,、納差、嗜睡,、做事缺乏興趣,，情緒低落，易怒,、易發(fā)呆,，于情緒激動(dòng)時(shí)出現(xiàn)言語不利、找詞困難。

貝克焦慮量表提示有焦慮癥狀,，BECK抑郁問卷提示重度抑郁,。給予馬普替林、甲氯芬酯,、舒必利等藥物治療,，療效差。后癥狀進(jìn)行性加重,，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍,，主動(dòng)言語減少，重復(fù)刻板語言,，無故哭鬧,、夜間難以入睡，生活自理能力下降,，不愿獨(dú)立行走,，需靠人攙扶，不能自行吃飯,，需喂食,。

體查：神志清，精神差,，表情淡漠,，言語不利，近期記憶力差,，遠(yuǎn)期尚可,，計(jì)算力、理解力,、定向力差,。步態(tài)欠協(xié)調(diào)，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)差,，走“一”字不穩(wěn),，雙側(cè)Babinski征(+)。

腦脊液檢查示：單核細(xì)胞比例增高,。

同型半胱氨酸>50μmol/L(正常值<20μmol/L﹚,。

MRI掃描示：雙側(cè)小腦半球異常信號(hào)，考慮腦梗死或炎癥,；腦萎縮,。

MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描示：雙側(cè)小腦半球異常信號(hào)，可見小腦腦膜異常強(qiáng)化,；腦萎縮(圖1),。

腦電圖檢查：示界限性腦電圖,。

簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分：13分。         

                  圖1：例1MRI掃描結(jié)果　

A：T2WI示雙側(cè)小腦半球片狀長(zhǎng)T2信號(hào)(箭頭所示),；B：增強(qiáng)掃描后可見輕度腦膜強(qiáng)化(箭頭所示),。

例2：男，13歲,，因妄想1年,、發(fā)作性抽搐2月入院。

1年前出現(xiàn)多疑,、被害妄想,，懷疑周圍的人要?dú)⒆约海牭絼e人說自己壞話,，感覺有監(jiān)控器監(jiān)視自己,。

2月前突然出現(xiàn)意識(shí)喪失、呼之不應(yīng),、雙手抽搐,、面色青紫，持續(xù)數(shù)分鐘癥狀緩解,，且對(duì)此無記憶,。后抽搐發(fā)生數(shù)次,，癥狀基本同前,。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“精神分裂癥及癥狀性癲癎”給予奧氮平、丙戊酸鎂治療,，癥狀緩解出院,。

1月余前出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為站立不穩(wěn),，蹣跚步態(tài),，走路時(shí)有踩棉花感，步行最多走100米,，蹲下后起立困難,。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱MRI掃描示大腦腦溝略寬。

體查：神志清,，精神差,，智能減退，定向力,、理解力,、計(jì)算力差。雙上肢肌力5級(jí),，雙下肢肌力4級(jí),，雙上肢肌張力正常,，雙下肢肌張力及腱反射減低。淺感覺正常,，深感覺減退,。共濟(jì)運(yùn)動(dòng)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征(+),，雙側(cè)Babinski征(+),，腦膜刺激征陰性。

血常規(guī)檢查提示：巨幼紅細(xì)胞性貧血,。

同型半胱氨酸>50μmol/L,。

頭顱MRI掃描示：幕上腦室系統(tǒng)稍增寬。

肌電圖檢查示：雙下肢被檢肌無自發(fā)電位出現(xiàn),，雙下肢被檢神經(jīng)周圍運(yùn)動(dòng)及末梢感覺傳導(dǎo)速度減慢,，雙脛神經(jīng)H反射延遲，雙下肢錐體束傳導(dǎo)未引出,，雙下肢深感覺傳導(dǎo)未引出,。

MMSE評(píng)分為：15分。

腦電圖檢查示：輕度廣泛性異常,。

例3：女,，9歲，因淡漠,、活動(dòng)障礙半年入院,。

半年前出現(xiàn)性格明顯變化，情緒淡漠,，言語減少,，不愿與人交流，煩躁,、易哭鬧,，動(dòng)作遲緩，行走不穩(wěn),，伴雙下肢無力,、雙上肢震顫。

2月余前出現(xiàn)每日睡眠時(shí)間較前明顯增長(zhǎng),，莫名緊張,、恐懼，小便常有夜間尿失禁,。自幼反應(yīng)稍遲鈍,，學(xué)習(xí)成績(jī)較同齡人差。

體查：神志清,，精神差,，智能減退,，理解力、判斷力,、計(jì)算力差,。雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力4級(jí),，肌張力正常,，腱反射(+)。步態(tài)欠協(xié)調(diào),，余檢查不配合,。

血常規(guī)檢查提示：巨幼紅細(xì)胞性貧血。

同型半胱氨酸>50μmol/L,。

頭顱MRI掃描示：腦組織發(fā)育差,，基底節(jié)區(qū)及頂葉腦軟化灶。

MMSE評(píng)分為7分,。

3例患兒尿,、糞常規(guī)及肝腎功能、銅藍(lán)蛋白,、血乳酸,、風(fēng)濕免疫、腫瘤標(biāo)記物檢查均未見異常,。

3例患兒行尿氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析均提示甲基丙二酸濃度明顯增高,，例1、例2,、例3尿液甲基丙二酸倍率分別為3619.8,、1125.3,、13831.8,。

確診：甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia，MMA),。

病例1以精神行為異常為主要表現(xiàn),，初診時(shí)考慮為病毒性腦炎，不排除抗NMDA受體腦炎及線粒體腦肌病,，行相關(guān)檢查未見明顯異常,，且給予抗病毒治療后患兒癥狀未緩解。

病例2及病例3除精神癥狀外,，還伴有發(fā)作性抽搐,、肌力減退等情況，也需與感染,、腦血管病及常見代謝性疾病相鑒別,。3例患兒同型半胱氨酸均>50μmol/L,，結(jié)合影像特點(diǎn)，考慮代謝性疾病可能性大,。均給予葉酸,、維生素B₁₂、左卡尼汀治療后肌力,、智能,、精神癥狀均有改善。治療后復(fù)查尿有機(jī)酸,，提示甲基丙二酸含量較前均有不同程度的下降,，例1、例2,、例3尿液甲基丙二酸倍率分別為122.1,、133.3、138.6,。

MMA是一種常染色體隱性遺傳代謝性疾病,。該疾病多于嬰幼兒時(shí)期起病，臨床表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主,，精神癥狀罕見,。本組3例遲發(fā)型MMA患兒均以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。

MMA是由甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)缺陷或其輔酶腺苷鈷胺素缺陷(Ado-Cbl)導(dǎo)致的遺傳代謝性疾病,。正常情況下,，甲基丙二酸在MCM和Ado-Cbl的作用下轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A參與三羧酸循環(huán)產(chǎn)生能量，MCM活性不足或維生素B₁₂代謝障礙可導(dǎo)致甲基丙二酸及其前體丙酸,、甲基枸櫞酸等代謝物的異常蓄積,，從而引起多系統(tǒng)損傷。

MMA目前共發(fā)現(xiàn)8個(gè)亞型,，其中MCM缺陷包括完全缺陷(mut⁰)及部分缺陷(mut-),，維生素B₁₂代謝障礙礙包括線粒體鈷胺素還原酶(cblA)缺乏、線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶(cblB)缺乏以及4種由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝障礙引起的腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷(cblC,、cblD,、cblF、cblH)^[1],。mut⁰,、mut-、cblA,、cblB,、cblH亞型為單純性MMA，cblC,、cblD和cblF亞型常表現(xiàn)為MMA伴同型半胱氨酸血癥,。

MMA早發(fā)病例在生后2個(gè)月出現(xiàn)癥狀,，表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育不良、喂養(yǎng)困難或嗜睡,。遲發(fā)病例可在4~14歲出現(xiàn)癥狀,，可有倦怠、譫妄,、智能減退及脊髓病等,。

本組3例患兒尿有機(jī)酸分析均提示甲基丙二酸增高，血同型半胱氨酸增高,，給予葉酸,、維生素B₁₂、左卡尼汀等治療后癥狀明顯改善,，且均以精神癥狀為首發(fā),，后出現(xiàn)癲癎發(fā)作、行走困難,、肌力下降等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，發(fā)病較晚，據(jù)此,，這3例患兒診斷為MMA(cblD型),。甲基丙二酸造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制尚不明確，可能通過抑制三羧酸循環(huán)以及氧化磷酸化途徑,，導(dǎo)致線粒體功能障礙,，最終誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生凋亡。

 遲發(fā)型MMA患者預(yù)后較好,，在治療上急性期給予對(duì)癥處理,，注意低蛋白、高熱量飲食,，補(bǔ)充維生素B₁₂,、左旋肉堿、葉酸和多種微量元素,，對(duì)于合并精神癥狀的患者,，主要以原發(fā)病治療為主，輔以精神藥物治療,，一般預(yù)后較好。本組3例患兒出院后2個(gè)月進(jìn)行隨訪,，發(fā)現(xiàn)肌力,、智能、精神癥狀均較入院前有明顯改善,。