對于貧血我們并不陌生,，一旦血常規(guī)檢查發(fā)現巨幼細胞性貧血,，我們便會第一時間想到是否為葉酸和VitB12（鈷胺素）缺乏引起。但對于兒童巨幼性貧血事情往往沒有這么簡單,，我們還應及時考慮是否存在VitB12吸收,、轉運或代謝異常，即甲基丙二酸尿癥的可能,。

該病常為常染色體隱性遺傳,，但也存在罕見的X連鎖隱性遺傳形式（CblX型）。

其實MMA發(fā)生的直接原因是由于甲基丙二酸,、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等有機酸的異常蓄積,，而異常蓄積的原因在于甲基丙二酰輔酶A轉化為琥珀酰輔酶A過程受阻。該過程涉及的主要催化酶和輔酶就是甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶腺苷鈷胺素（VitB12代謝而來）,。

通過上圖我們可以看出甲基丙二酰輔酶A變位酶（MUT）及其輔酶腺苷鈷胺素（VitB12的一種活性形式）負責催化甲基丙二酰輔酶A往琥珀酰輔酶A轉化的生化反應過程,。一旦該關鍵酶（MUT）發(fā)生異常突變或輔酶（腺苷鈷胺素）缺乏，纈氨酸,、異亮氨酸等就無法正常轉化為琥珀酸,，進而只能增加旁路轉化，導致異常有機酸甲基丙二酸等的生成增多而致病,。

腺苷鈷胺素缺乏的原因有兩種,，即VitB12代謝缺陷和VitB12攝入、吸收或轉運異常,。

一,、VitB12代謝缺陷：可由VitB12代謝通路異常引起，導致VitB12無法通過正常的代謝途徑生成足夠的腺苷鈷胺素,。

二,、VitB12攝入、吸收或轉運異常：

1.攝入少

如偏食引起的維生素B12缺乏。維生素B12在一些動物性和植物性食物中廣泛存在,，但植物性食物中的維生素B12大多缺乏活性,，因此一些長期素食或比較偏食挑食的人也會出現維生素B12的缺乏癥；

2.吸收少

盡管攝入很多含有VitB12的食物,，但是種種因素導致VitB12未完全吸收,，如慢性萎縮性胃炎、慢性腹瀉患者,、腸炎患者,，長期嗜酒等會引起VitB12吸收減少。部分藥物可導致VitB12缺乏,，如長期應用奧美拉唑,、二甲雙胍等。還有內因子缺乏,，轉鈷胺素蛋白異常都會引起VitB12吸收障礙,。

MMA臨床表型復雜多樣，多臟器受累,，異質性強,，可于胎兒期至成年的各個時期發(fā)病，根據不同的受累基因,，該病臨床表型從輕到重不等,，重者可致死。最常見的癥狀和體征是反復嘔吐,、嗜睡,、驚厥、運動障礙,、智力落后及肌張力低下,。

既然MMA臨床表型復雜多樣，嚴重程度各異,，我們如何能從血尿代謝報告做出準確的判斷,，進而進行基因確診呢？那么我們就從實際病例看一下MMA患者血尿代謝檢查結果會存在哪些顯著特點,，及其發(fā)生異常的主要原因,。

在該患者的尿代謝有機酸分析中我們可以看出，尿甲基丙二酸↑↑↑,、3-羥基丙酸,、丙酰甘氨酸、甲基枸櫞酸濃度增高,。應考慮到患者MMA代謝通路可能存在異常,。

那么我們再看一下該患者的血氨基酸和肉堿譜變化,。

MMA患者血氨基酸和肉堿譜檢查報告

在該患者的血氨基酸和酯酰肉堿譜檢查分析中我們可以看出：血丙酰肉堿（C3），丙酰肉堿/其他肉堿比值（C3/C0, C3/C2）增高,，游離肉堿（C0）降低,。C3、C3/C2,、C3/C0增高的原因是甲基丙二酰輔酶代謝通路缺陷,，C0降低為繼發(fā)性改變。因此當我們在血代謝報告中看到這些特征性異常的時候,，結合患者尿代謝檢查結果,，應考慮MMA可能。

如果排除患者繼發(fā)性MMA的可能，我們進一步為了明確基因診斷需進一步行DNA測序,，需檢測的基因主要包括MUT,、MMAA、MMAB,、MMACHC,、MMADHC、LMBRD1,、ABCD4及HCFC1等,。

從該基因檢測報告我們可以看出,，患者在MUT基因發(fā)現兩個錯義突變位點，分別遺傳自父母,，為復合雜合突變,。

因此，我們綜合患者的臨床表型,、血尿代謝分析及基因檢測報告最終做出了疾病診斷,。

MMA的診斷仍存在不同的分型方法和亞型，那么我們來進一步了解一下現在主要的分型方法,。

需要注意的是,，各亞型之間存在交叉重疊。

當然在MMA的診斷過程中,，我們也要注意一下臨床癥狀有相似之處的其它疾病,。主要需鑒別診斷：

1、繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥,；

2,、丙酸尿癥 臨床表型類似于甲基丙二酸尿癥，血C3增高,，尿3-羥基丙酸,、甲基枸櫞酸,、丙酰甘氨酸濃度增高，而尿甲基丙二酸正常,；

3,、丙二酸尿癥 血丙二酰肉堿增高，尿中丙二酸顯著增高,、甲基丙二酸輕度增高,；

4、甲基丙二酰輔酶A及VitB12代謝通路中其他酶或轉運體等缺陷引起的尿甲基丙二酸增高,，如D-甲基丙二酰輔酶A異構酶,、琥珀酰輔酶A連接酶、鈷胺素轉運體CD320等缺陷均可引起甲基丙二酸及其代謝產物的增高,。

該病的治療主要分為急性期治療和長期治療：

該病的預后取決于疾病分型、開始治療的時間及長期治療的合理性,。