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病史：2個(gè)月前其父母發(fā)現(xiàn)患兒行走不穩(wěn),，左右搖晃，轉(zhuǎn)身動(dòng)作遲緩,，易跌倒,，上述癥狀漸加重，并出現(xiàn)雙手持物不穩(wěn),，易摔落手中物品,，遂來我院神經(jīng)內(nèi)科門診就醫(yī)。當(dāng)時(shí)首診醫(yī)生查體記錄如下：身材瘦小,，神志清,，精神尚好，語言及認(rèn)知能力正常,，心肺無異常,，腦神經(jīng)檢查（-），無肌肉萎縮,，未見肌束顫動(dòng),，四肢肌力5級，雙下肢肌張力略高,； 雙側(cè)指鼻欠穩(wěn)準(zhǔn),，快復(fù)輪替動(dòng)作笨拙，跟膝脛試驗(yàn)欠靈活,，Romberg征（+）,，闊基底步態(tài)，雙側(cè)膝反射亢進(jìn),，右側(cè)髕陣攣（+）,，雙側(cè)Babinski征（+），雙側(cè)Chaddock征（+），深淺感覺無異常,。門診顱腦MRI 示輕度腦萎縮,，肌電圖示神經(jīng)源性損害。首診醫(yī)生建議加掃頸髓MRI并收入院,。 既往史：患兒為獨(dú)生子,，足月順產(chǎn)，父母體健,，非近親結(jié)婚,，其母有1次不明原因死胎史。其父母述其自幼平衡能力較差,，易跌倒,，運(yùn)動(dòng)量小，且自幼嚴(yán)重偏食,，不喜食肉蛋類食品,。1歲時(shí)會說單個(gè)詞，16個(gè)月學(xué)會走路,，6歲上學(xué),，起初成績尚可，近兩年學(xué)習(xí)成績下降明顯,，體育成績明顯落后,。患兒4個(gè)半月前因患“牛皮癬”服用民間中藥偏方治療2個(gè)月,，具體藥物及劑量不詳,。 家族史和個(gè)人史：無特殊。 入院分析： 1. 遺傳性共濟(jì)失調(diào)可能大 患者系少年起 患者有以下幾種情況時(shí)要想到遺傳代謝病的可能：其他家族成員有類似病癥,；有不明原因死胎或嬰兒夭折史,；以前有類似的發(fā)作，后自愈,；有不能解釋的代謝異常,，如低血糖、代酸等,；發(fā)病前有飲食習(xí)慣的改變,、饑餓或劇烈應(yīng)激事件；生長發(fā)育異常,。 病,，首發(fā)癥狀為行走不穩(wěn)、易跌倒,。查體見小腦性共濟(jì)失調(diào)及雙側(cè)錐體束征，深淺感覺無異常。顱腦MRI示輕度腦萎縮,，肌電圖示神經(jīng)源性損害,。這些均符合遺傳性共濟(jì)失調(diào)的特點(diǎn)?；颊咴陂T診上曾反復(fù)看過三位專家,，都是這一診斷，有的專家甚至下了定論,，故孩子入院后其父母的情緒已經(jīng)非常低落,。由此想到醫(yī)生在做出診斷前應(yīng)盡量先考慮可以治療的疾病。 2.代謝性共濟(jì)失調(diào)需除外 從主訴上看患者起病才2個(gè)月,，但仔細(xì)詢問病史,，其實(shí)患兒自幼平衡能力差，只是近期加重而已,，加之身材瘦小,、嗜好素食及其母有一次死胎史，則諸如線粒體腦肌病,、瓜氨酸血癥,、VitE缺乏癥等遺傳代謝病亦應(yīng)該加以考慮?；笺y屑病長期服用中藥有可能使患者的代謝缺陷突顯,，從而引起癥狀加重。應(yīng)注意檢測尿的pH值,、血的陰離子間隙,、血氨和血乳酸。必要時(shí)送檢尿有機(jī)酸,。 3.中毒性腦病需排外 這個(gè)診斷是考慮到患者起病前曾長期服用治療“牛皮癬”的中藥偏方,。 院內(nèi)觀察：頸髓MRI未見異常。血紅蛋白： 118g/L,；尿常規(guī)：pH值5.0,；大便常規(guī)正常；肝腎功能及血生化檢查正常,；腰穿腦脊液各項(xiàng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常,；放免法測定血清VitB12 1289ng/L（參考值180～914ng/L），葉酸9.21mg/ml（參考值3.00～17mg/ ml）,；熒光偏振法測血中的同型半胱氨酸為105μmol/L（5～15μmol/L）,。 患者尿常規(guī)提示酸性尿，考慮有代謝性酸中毒的存在,，但當(dāng)時(shí)未檢測血氨和血的陰離子間隙很是遺憾,。同時(shí)患者有高同型半胱氨酸血癥,，綜合上述特點(diǎn)有機(jī)酸血癥不能除外，而這些特點(diǎn)也是遺傳性共濟(jì)失調(diào)所不能解釋的,。而且如果診斷是遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào),，就意味著孩子將無藥可治，于是動(dòng)員家屬行尿的有機(jī)酸分析,。一周后尿有機(jī)酸結(jié)果（圖2-2-60）證實(shí)了我們的推斷,，甲基丙二酸（MMA）分析值2.72（基準(zhǔn)值0.001），比正常高2720倍,，系甲基丙二酸尿（血）癥（圖2-2-61）,，合并高同型半胱氨酸尿（血）癥，這也給患者及家屬帶來了希望,。由于患者血VitB12濃度不低,，排除繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥的可能。確診后給予大劑量VitB12肌肉注射（1mg/d）,，葉酸5mg,，一天3次，并囑其多食用低蛋白,、高熱量,、高維生素飲食，同時(shí)輔以左旋肉堿和改善腦循環(huán),、促腦代謝的藥物治療,，20天后病情好轉(zhuǎn)出院。一月后復(fù)查尿有機(jī)酸分析,，甲基丙二酸水平基本降至正常,。 尿有機(jī)酸檢測雖然在我國尚未普及，但是一些常規(guī)的檢測項(xiàng)目就可以給我們以重要的提示,，其中酸性尿,，血氨升高，陰離子間隙增加,，血中某種氨基酸異常增高等最具有普遍性和代表性,。 討論：有機(jī)酸是氨基酸、脂肪,、糖中間代謝過程中所產(chǎn)生的羧基酸,，由于某種酶的缺陷，導(dǎo)致相關(guān)羧基酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積,。有機(jī)酸代謝障礙又稱有機(jī)酸血癥（organic acidemia）或有機(jī)酸尿癥（organic aciduria）,。甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）是有機(jī)酸血癥中最為常見的一種（見表2-2-21常見的有機(jī)酸血癥分類）,，在日本的發(fā)病率是2/9780,，我國目前尚無統(tǒng)計(jì),。
圖2-2-60 腦MRI示輕度腦萎縮 2--61 就及4HPA 表2-2-21 常見的有機(jī)酸血癥的分類
甲基丙二酸是甲基丙二酰輔酶的代謝產(chǎn)物,，正常情況下人體內(nèi)的蛋氨酸,、纈氨酸、蘇氨酸,、異亮氨酸,、奇數(shù)鏈脂肪酸、膽固醇側(cè)鏈等在體內(nèi)代謝形成丙酰CoA,，丙酰CoA在丙酰CoA羧化酶的作用下形成甲基丙二酰CoA,，甲基丙二酰CoA在甲基丙二酰輔酶變位酶及VitB12的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán),。甲基丙二酰輔酶變位酶缺陷或VitB12代謝障礙導(dǎo)致甲基丙二酸,、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積,，琥珀酸脫氫酶活性下降,，線粒體能量合成障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng),、肝臟,、腎臟,、骨髓等多臟器損傷。 日本及歐美國家已經(jīng)開展對新生兒的尿有機(jī)酸的常規(guī)篩查,，使得許多遺傳代謝病患兒自出生后即得到有效的治療,，而我國尚處于起步階段，武漢和上海的新生兒尿有機(jī)酸篩查已經(jīng)起步,，但是建立在自愿基礎(chǔ)上,，而且社會對這些也知之甚少。 MMA和其他的遺傳代謝病一樣（見丁香視野）,，由于酶缺陷的嚴(yán)重程度不同,，可以見于任何年齡，但多見于新生兒和嬰幼兒,。晚發(fā)型病例發(fā)病前多有生活習(xí)慣,、飲食習(xí)慣的突然改變以及大的應(yīng)激等誘發(fā)因素。 甲基丙二酸血癥大多以神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)和主要癥狀,，神經(jīng)影像學(xué)檢查可見腦萎縮,、彌漫性白質(zhì)腦病、腦出血,、蒼白球壞死,、丘腦及內(nèi)囊細(xì)胞水腫，脊髓腫脹變性,，神經(jīng)活檢可有脫髓鞘性改變,，這些均與線粒體功能不良有關(guān)[2，3],。此外,，由于CblC、CblD,、CblF型患者表現(xiàn)為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥,，同型半胱氨酸本身對全身的血管內(nèi)皮有直接的毒性并能促進(jìn)血栓形成，同型半胱氨酸的蓄積可導(dǎo)致患者血管損害,，因此,，甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患者的臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜多樣。由于甲基丙二酸尿癥患者線粒體能量代謝紊亂,，因此任何引起機(jī)體能量供應(yīng)減少或需求增加的因素均可誘發(fā)或加重病情,。 該病患者可有嘔吐、喂養(yǎng)困難,、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯,、驚厥、共濟(jì)失調(diào),、痙攣性癱瘓,、肌張力低下等癥狀,，伴有代酸、血氨增高,、血乳酸和陰離子間隙增高,、肉堿水平低、貧血等特點(diǎn),。這也是大多數(shù)腦有機(jī)酸血癥的共同特點(diǎn),，值得我們在臨床工作中借鑒。 MMA的診斷主要依靠血尿中有機(jī)酸分析發(fā)現(xiàn)MMA增高,，血VitB12濃度測定排除VitB12攝入不足引起的繼發(fā)性MMA[2,，4]。繼發(fā)性MMA可由多種因素所致,，最常見的是母親懷孕或哺乳期間維生 看到甲基丙二酸血癥的神經(jīng)系統(tǒng)受累情況，我相信大多數(shù)神經(jīng)科醫(yī)生都會有這么一種想法,，所有不明原因的腦萎縮,、白質(zhì)腦病、脫髓鞘病變似乎都可以與MMA沾上邊,，關(guān)鍵是詳細(xì)的詢問病史,，特別是母親孕產(chǎn)史、患者的生長發(fā)育史及患者的飲食習(xí)慣,，而這些往往是我們成人神經(jīng)科醫(yī)生易于忽略的,。 素B12攝入不足、慢性胃腸與肝膽疾病,、長期素食,、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等。甲基丙二酸尿癥患者尿液中甲基丙二酸往往高出正常范圍數(shù)千乃至上萬倍,，患者家屬常常訴說患者的尿液有爛白菜味,。而維生素B12缺乏引起的尿中甲基丙二酸的濃度多高出正常范圍數(shù)倍到數(shù)十倍。 急性期的治療應(yīng)以補(bǔ)液,、糾正酸中毒為主,，必要時(shí)進(jìn)行腹腔透析或血液透析。對所有甲基丙二酸尿癥患者應(yīng)首先進(jìn)行大劑量VitB12試驗(yàn)治療,，1mg/d肌肉注射,，3～5天后對照治療前后尿甲基丙二酸濃度，判斷對VitB12的反應(yīng)性,。VitB12無效型以飲食治療為主,，理想方式為限制天然蛋白質(zhì)，補(bǔ)充去除異亮氨酸,、纈氨酸,、蛋氨酸,、蘇氨酸的特殊治療奶粉。VitB12有效型其維生素B12長期維持劑量為每周至每月肌注1mg,，也可服用甲基鈷銨素500～1000μg/d,。左旋肉堿可促進(jìn)有機(jī)酸排泄、改善線粒體功能,，急性期可采用靜脈或肌內(nèi)注射肉堿每日100～200mg/kg,，緩解期30～60mg/kg。對于合并同型半胱氨酸血癥的患者,，應(yīng)給予甜菜堿補(bǔ)充治療（1000～3000mg/d）,，葉酸5mg/d。運(yùn)動(dòng)智力落后的患兒可做康復(fù)治療,。 本病的早期診斷和早期治療能減少神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟的并發(fā)癥,，改善預(yù)后，但仍有相當(dāng)比例的患者不能長期生存或留有嚴(yán)重的殘疾,，故進(jìn)行產(chǎn)前診斷非常重要,，產(chǎn)前診斷可通過測定羊水或母體尿中的有機(jī)酸，也可以利用羊水細(xì)胞進(jìn)行酶學(xué)分析與基因診斷,。 該患者在幼年期即有神經(jīng)系統(tǒng)輕度損傷的表現(xiàn),，但沒有引起足夠的注意，后來由于服用了治療“牛皮癬”的中藥,，誘發(fā)癥狀急劇加重,，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和錐體束損害的癥狀才來就診?；颊哂休p度貧血,，MRI顯示腦萎縮，肌電圖示神經(jīng)源性損害,，結(jié)合尿中甲基丙二酸和血中同型半胱氨酸明顯增高,，符合MMA合并高同型半胱氨酸血癥的診斷，又加之本病例VitB12治療有效所以在分型上應(yīng)屬于復(fù)合型和VitB12有效型,。 對懷疑或確診為有機(jī)酸血癥的患者的非特異性治療包括： 嬰兒應(yīng)立即停止母乳喂養(yǎng),；給予高糖飲食或輸注含糖液體； 補(bǔ)充大量的維生素,，特別是VitB1,、VitB12、生物素,、VitB2,；補(bǔ)充肉堿；給予小蘇打糾正代酸。 |
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