近日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)雷莫蘆單抗（商品名：Cyramza?,；通用名：ramucirumab）聯(lián)合厄洛替尼,，一線治療EGFR第19號(hào)外顯子缺失或第21號(hào)外顯子L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

RELAY +：雷莫昔單抗聯(lián)合吉非替尼在未經(jīng)治療的EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的探索性研究,。

總共招募了82名患者,，中位隨訪時(shí)間為13.8個(gè)月，Ex19del組（n=36）和Ex21.L858R組（n=46）的1年P(guān)FS率（95%CI）分別為65.0%（52.4-75.1）,、67.2%（48.6-80.3）和63.4%（45.0-77.1）,。

客觀緩解率為70.7％（95％CI：59.6–80.3），疾病控制率為98.8％（95％CI：93.4-100.0）,。1年P(guān)FS率為65％,，達(dá)到了RELAY +的主要終點(diǎn)。

以往的FLAURA研究報(bào)告中,，奧希替尼以中位 PFS 18.9 個(gè)月的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)刷新了既往所有一線治療的記錄,。今年的RELAY +研究報(bào)告又將這個(gè)記錄拔高了0.5個(gè)月，中位 PFS達(dá)到19.4個(gè)月,。

從耐藥機(jī)制來看,，厄洛替尼聯(lián)合或者不聯(lián)合雷莫蘆單抗，兩組T790M突變的發(fā)生率也基本一致,。也就是說如果兩組患者治療失敗,，想要使用第三代靶向藥物機(jī)會(huì)均等。

AURA3研究結(jié)果顯示,，奧西替尼二線治療EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的中位PFS為10.1個(gè)月,，也就是說，雷莫昔單抗聯(lián)合吉非替尼一線治療后,，再用奧西替尼二線治療最長(zhǎng)可以達(dá)到29個(gè)月的無進(jìn)展生存期,，高于目前所有的治療方式。

我們知道奧希替尼的耐藥機(jī)制之一是C797S突變,，如果C797S與T790M是反式突變，那么一代EGFR靶向藥聯(lián)合奧希替尼是可以治療耐藥的。

今年ASCO就報(bào)道了一項(xiàng)小型的奧希替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療的臨床研究,，探究靶向藥聯(lián)合治療能否提高療效,。

研究最終有27例患者可評(píng)估療效，客觀緩解率88.9%,，疾病控制率100%,。先前研究提示治療后血液中EGFR突變?nèi)绻杆偾宄A(yù)示靶向治療療效更好,，因此研究人員在開始治療后兩周對(duì)患者進(jìn)行了血液EGFR突變檢測(cè),，結(jié)果88%的患者治療兩周后沒有檢出EGFR突變，而只有12%的患者治療兩周后仍舊可檢出血液EGFR突變,，相比治療前65%的患者可檢出血液EGFR突變檢出率下降顯著,，這個(gè)數(shù)字比單藥奧希替尼的FLAURA研究也要低。

奧希替尼+吉非替尼治療2周后只有12%的患者仍舊檢出血液EGFR突變,，比奧希替尼單藥24%,，一代靶向藥29%要低

中位隨訪15.3個(gè)月時(shí)，有33%的患者疾病進(jìn)展,，預(yù)估的中位無進(jìn)展生存期為22.5個(gè)月,。7例耐藥進(jìn)展患者進(jìn)行了基因二代測(cè)序，還的確沒有發(fā)現(xiàn)C797S突變,。

奧希替尼聯(lián)合吉非替尼的無進(jìn)展生存期曲線和耐藥機(jī)制,，57%的患者耐藥機(jī)制不明

這個(gè)小型研究的初步結(jié)果看起來還不錯(cuò)，奧希替尼聯(lián)合吉非替尼與過往單藥治療的數(shù)據(jù)比較似乎改善了療效,，但必須注意這是一個(gè)只有27例患者的小樣本研究,，如果樣本量擴(kuò)大，還能不能有這樣好的療效呢,？

此外奧希替尼聯(lián)合吉非替尼導(dǎo)致了超過30%的患者因不良反應(yīng)終止治療,，其中吉非替尼毒性導(dǎo)致終止治療8例（29.6%）,，奧希替尼毒性導(dǎo)致終止治療1例（3.7%）,。我們知道C797S反式突變的比例不是很高，我們現(xiàn)在也無法在治療前預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)出現(xiàn)C797S反式突變,，為了抑制這個(gè)耐藥突變讓超過30%的患者因毒性終止治療是否有意義,？

總的來說奧希替尼聯(lián)合吉非替尼目前只能是一種研究探索。

奧希替尼聯(lián)合吉非替尼導(dǎo)致較多患者因毒性終止治療

EGFR20號(hào)外顯子插入突變的患者,，占4%-10%的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。但該突變堪稱“最難治”的EGFR突變,，靶向治療效果很一般,，一代，二代EGFR TKI均已折戟。在這樣的背景下,，開展了這項(xiàng)代號(hào)為ECOG-ACRIN 5162的研究,，旨在探索奧希替尼加量（160mg）治療EGFR20號(hào)外顯子插入突變的療效。

研究共納入了21例EGFR 20ins陽性晚期NSCLC患者,，使用奧希替尼160mg/天進(jìn)行治療,。這些患者既往接受過的中位治療線數(shù)為2。

結(jié)果顯示,，奧希替尼160mg每日耐受性良好,，并且在EGFR20號(hào)外顯子插入突變患者中展示了臨床活性。最終確認(rèn)的ORR為24%（4/17）,，DCR為82%（14/17）,。中位PFS為9.6個(gè)月，中位DOR未達(dá)到,。

 奧希替尼160mg治療EGFR20號(hào)外顯子插入突變的結(jié)果

奧希替尼加量對(duì)EGFR20號(hào)外顯子插入突變展現(xiàn)了一定的療效,。

本次大會(huì)上公布了安羅替尼聯(lián)合?？颂婺嵋痪€治療EGFR突變晚期NSCLC的研究結(jié)果,。埃克替尼是國(guó)內(nèi)研發(fā)的第一代EGFR-TKI,，而安羅替尼則是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的口服抗血管生成藥,。

研究分析的30例患者中，結(jié)果顯示,，ORR為70%,，DCR為96.7%；安全性可耐受,。數(shù)據(jù)處于早期階段,，還需要PFS及OS的結(jié)果來判斷這項(xiàng)組合的療效。

另,，兩種藥物都是國(guó)內(nèi)口服抗癌藥,，在價(jià)格和藥物可及性上頗有優(yōu)勢(shì)。

安羅替尼+?？颂婺岬寞熜?/span>

MET方面值得關(guān)注的是有一個(gè)國(guó)產(chǎn)研發(fā)的MET抑制劑沃利替尼,，國(guó)內(nèi)上市申請(qǐng)已經(jīng)被受理。非常值得期待,。

這項(xiàng)由陸舜教授牽頭的II期研究納入了70例MET14突變的非小細(xì)胞肺癌患，其中57.1%的患者屬于肺腺癌,，35.7%的患者屬于肺肉瘤樣癌（PSC）,。

結(jié)果顯示，在可評(píng)估療效的患者中，ORR為49.2%,，DCR為93.4%,；研究者評(píng)估的ORR為51.6%，DCR為91.9%,。對(duì)于PSC患者,，中位PFS為5.5個(gè)月，而其他類型NSCLC的中位PFS為9.7個(gè)月,。初治患者的中位PFS為13.8個(gè)月,，經(jīng)治患者為5.6個(gè)月。

沃利替尼治療MET 14+的結(jié)果

卡馬替尼是首個(gè)獲批的MET靶向藥,，GEOMETRY mono-1研究,，隊(duì)列6納入31例MET外顯子14（METex14）跳躍突變和3例MET基因高度擴(kuò)增（GCN ≥10）的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者先前均接受過至少一個(gè)全身性治療方案,?；颊呖诜?00mg卡馬替尼，每天兩次,，隨餐或不隨餐均可,。

結(jié)果METex14跳躍突變患者的客觀緩解率為48.4%，疾病控制率90.3%,，中位持續(xù)緩解時(shí)間6.93個(gè)月,，中位無進(jìn)展生存期8.11個(gè)月。

該隊(duì)列MET基因高度擴(kuò)增因招募困難僅納入3例患者,，療效評(píng)價(jià)均為疾病穩(wěn)定,，持續(xù)治療時(shí)間分別為48、85 和 97天,。

最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥25％,，所有級(jí)別， 34例）為外周水腫（64.7％）,，惡心（35.3％）,，疲勞（29.4％），背痛（26.5％）和嘔吐（26.5％）,。

GEOMETRY mono-1隊(duì)列6的結(jié)果

Tepotinib已經(jīng)獲得日本藥監(jiān)局批準(zhǔn),。本次ASCO大會(huì)公布了VISION研究結(jié)果,。這項(xiàng)名為VISION的II期研究納入了MET 14+晚期NSCLC患者，使用MET抑制劑Tepotinib治療,。

納入患者中有43%為初治,，43%接受過一線治療，其余23%接受過二線及以上治療。共有99例患者可評(píng)估療效,。

IRC評(píng)估的總?cè)巳篛RR為46.5%,，DCR為65.7%，中位DOR為11.1個(gè)月,。無論是組織或液體活檢確診,，ORR/DCR療效都類似?？?cè)巳旱闹形籔FS為8.5個(gè)月,，組織活檢組為8.5個(gè)月，液體活檢組為11個(gè)月,。

阿來替尼,、勞拉替尼、布加替尼研究數(shù)據(jù)重重驚喜,！還有國(guó)產(chǎn)TQ-B3139治療ALK療效顯著,！

ALEX研究為阿來替尼 vs 克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的III期研究,。這次ASCO大會(huì)公布了該研究的5年OS結(jié)果,。

目前克唑替尼組的中位總生存期為57.4個(gè)月，5年生存率45.5%,，中位持續(xù)治療時(shí)間10.8個(gè)月,。而阿來替尼組中位總生存期數(shù)據(jù)仍未成熟，5年生存率為62.5%,，中位持續(xù)治療時(shí)間28.1個(gè)月,。

基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者，阿來替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)相比克唑替尼組下降42%（HR= 0.58 95% CI 0.34–1.00),，基線沒有腦轉(zhuǎn)移的患者,，阿來替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)相比克唑替尼組下降24%（HR=0.76 95% CI 0.45–1.26)。

阿來替尼組一線治療耐藥后更多接受勞拉替尼（7.2%）作為后續(xù)治療,，而克唑替尼組一線治療耐藥后更多接受塞瑞替尼（15.2%）作為后續(xù)治療,。

ALEX研究已經(jīng)創(chuàng)下了ALK融合新紀(jì)錄，期待后續(xù)數(shù)據(jù)的更新,。

ALEX研究的5年OS結(jié)果

這項(xiàng)II期研究評(píng)估了第三代ALK-TKI勞拉替尼用于經(jīng)ALK-TKI治療后只出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展的晚期NSCLC患者。

分析納入的22例患者,，結(jié)果顯示,，最佳顱內(nèi)ORR為59%，顱內(nèi)DCR達(dá)到了95%,；1年的顱內(nèi)PFS率為81%,。從初步數(shù)據(jù)來看,，勞拉替尼治療腦轉(zhuǎn)移的療效令人滿意。

圖22 勞拉替尼治療腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的顱內(nèi)ORR

這是一項(xiàng)來自法國(guó)勞拉替尼擴(kuò)展用藥計(jì)劃的真實(shí)世界研究,，納入143例（71.5％）ALK 陽性患者,，57例（28.5％）ROS1 陽性患者，多數(shù)患者為3線及后線治療,，先前接受過克唑替尼,、化療、腦部放療,，其他二代靶向藥,。

療效如圖：

勞拉替尼治療期間腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展，ALK陽性為24 例(34%) ,，ROS1陽性為 8 例(23%),。勞拉替尼不良反應(yīng)與先前的研究一致。

布加替尼是第二代ALK-TKI,，J-ALTA II期研究評(píng)估了該藥治療ALK-TKI進(jìn)展ALK+日本晚期NSCLC患者的療效。

結(jié)果顯示,，在既往阿來替尼（無論有無用過克唑替尼）進(jìn)展的隊(duì)列中（n=47）,，布加替尼治療的ORR為30%，DCR為79%,，中位DOR為6.1個(gè)月,；中位PFS為7.3個(gè)月。在8例有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者中,，顱內(nèi)ORR為25%,，DCR為88%，顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到,。

布加替尼治療阿來替尼耐藥療效

TQ-B3139是我國(guó)自主研發(fā)的ALK靶向藥,，I期臨床研究確定了II期臨床研究推薦劑量為600mg，每天口服兩次,。

I期臨床研究劑量由50mg?100mg 每天一次開始,，提高到200mg至800mg每天兩次，800mg每天兩次劑量出現(xiàn)劑量限制性毒性（3級(jí)惡心和嘔吐）,。

200mg每天兩次劑量觀察到客觀緩解,，≥200mg每天兩次劑量的客觀緩解率和疾病控制率分別為78.0％和89.8％，對(duì)于ALK 靶向藥初治和耐藥患者,，客觀緩解率分別為78.7％（37/47）和56.3％（9/16）,。對(duì)于具有可測(cè)量的基線腦轉(zhuǎn)移的患者，腦轉(zhuǎn)移的客觀緩解率為80.0％（8/10）,。

≥200mg每天兩次劑量的中位無進(jìn)展生存期為12.2個(gè)月,，對(duì)于ALK靶向藥初治患者,，中位無進(jìn)展生存期未達(dá)到,，6個(gè)月無進(jìn)展生存率74.5%,。對(duì)于ALK靶向藥耐藥患者，中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月,。

33.3％的患者觀察到3-4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng),，前3種常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為惡心（所有級(jí)別為87.3％；3-4級(jí)為3.2％）,，腹瀉（84.1％,，6.4％），轉(zhuǎn)氨酶升高（65.1％,，4.8％）,。

本屆ASCO大會(huì)上公布了 BLU-667在RET基因融合NSCLC中的最新臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：對(duì)于既往未經(jīng)治療的患者和既往接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者,，BLU-667治療的總緩解率（ORR）分別為73%和61％,，且耐受性良好。眾所周知,，ORR是評(píng)估抗腫瘤藥物療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)之一,，通常口服小分子靶向藥物治療肺癌患者的ORR若達(dá)到45%以上,，該治療藥物就非常有前途,。

而針對(duì)RET融合基因突變的NSCLC患者，BLU-667一線治療的ORR高達(dá)73%,，二線治療的ORR也達(dá)到61%,。

這項(xiàng)初步研究結(jié)果令人鼓舞，表明BLU-667是一種有高度潛力的選擇性RET抑制劑,， 在RET基因融合陽性NSCLC中有非常好的治療前景,。

目前該藥物臨床正在招募中，如果您是RET融合突變患者,，可提前聯(lián)系肺騰助手,，您可加微信號(hào)：ftzs02或掃描下方二維碼獲得該臨床的最新消息。肺騰有專業(yè)且經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床招募協(xié)助員,，會(huì)全程協(xié)助您解決臨床入組過程中可能遇到的各種問題,。

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T-DXd是一種靶向HER2的抗體耦聯(lián)藥物，目前已經(jīng)在國(guó)外上市,，適應(yīng)癥為HER2陽性乳腺癌,。II期臨床研究納入42例HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者多數(shù)（90.5％）接受過含鉑化療,，54.8％的患者接受過抗PD-1或–PD-L1治療,，45.2％的患者有腦轉(zhuǎn)移,，可以說沒太多治療方法。

然而這些難治的HER2突變患者接受T-DXd治療的客觀緩解率高達(dá)61.9%,，中位無進(jìn)展生存期14個(gè)月,，療效好而持久。

T-DXd的療效雖好,，但不良反應(yīng)需要注意,，52.4％的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的≥3級(jí)不良反應(yīng)，其中包括中性粒細(xì)胞減少（26.2％）和貧血（16.7％）,。5 例(11.9%)患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病,，全部為2級(jí)。治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致25例（59.5％）患者暫停用藥,，16例（38.1％）患者需要減量用藥,，10 例（23.8％）患者終止治療。

DESTINY-Lung01研究的結(jié)果

匯總分析3項(xiàng)恩曲替尼治療NTRK融合實(shí)體瘤1/2期臨床研究數(shù)據(jù),，納入74例患者,，其中13例非小細(xì)胞肺癌。

結(jié)果客觀緩解為63.5%,，中位持續(xù)緩解時(shí)間12.9個(gè)月,，中位無進(jìn)展生存期11.2個(gè)月，中位總生存期23.9個(gè)月,。

基線無腦轉(zhuǎn)移患者,，客觀緩解率65.5%，中位持續(xù)緩解時(shí)間12.9個(gè)月,。

基線腦轉(zhuǎn)移患者,，客觀緩解率57.9%，中位持續(xù)緩解時(shí)間6個(gè)月,。

安全性與先前報(bào)道的一致,。最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)是體重增加（8，7.1％）,，貧血（8,，7.1％）和疲勞（7，6.2％）,。

如果您有需要,，可加微信號(hào)：ftzs04或掃描下方二維碼獲得該臨床的最新消息。肺騰有專業(yè)且經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床招募協(xié)助員,，會(huì)全程協(xié)助您解決臨床入組過程中可能遇到的各種問題,。

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匯總分析3項(xiàng)拉羅替尼治療NTRK融合實(shí)體瘤臨床研究數(shù)據(jù)，納入116例患者,，其中肺癌占12%,，NTRK融合涉及NTRK1（43％）,，NTRK2（3％）和NTRK3（54％）。78%患者先前接受過全身性治療,。

結(jié)果,，客觀緩解率為71％（95％CI 62-79）：10％完全緩解，60％部分緩解（2％待確認(rèn)）,，16％穩(wěn)定疾病,，9％疾病進(jìn)展,，3％未確定,。在有腦轉(zhuǎn)移的患者中，客觀緩解率為71％（95％CI 42-92,；14例患者中的10例,，全部為部分緩解）。

中位持續(xù)緩解時(shí)間35.2個(gè)月,，中位無進(jìn)展生存期25.8個(gè)月,，中位總生存期未達(dá)到。

12％的患者減少了劑量,。一例患者（1％）因與拉羅替尼相關(guān)的不良反應(yīng)而終止治療,。不良反應(yīng)大多為1-2級(jí)。