【原】國產(chǎn)GPCR抗體新藥,，從0到1還有多遠？——鴻運華寧探訪

醫(yī)藥魔方 2020-11-06

展開全文

阿基米德有句很著名的語錄,，“給我一個支點,，我能撬動地球”。如果有人把這種自信帶到制藥領(lǐng)域,，說“給我一個靶點,，我能成功開發(fā)出一個新藥”，恐怕會招來一片質(zhì)疑,。對阿基米德來說,，支點的選擇舉足輕重；對藥物開發(fā)人員而言,，選擇合適的靶點也至關(guān)重要,。

GPCR，中文名稱“G蛋白偶聯(lián)受體”，是人體中最大的膜蛋白家族,，大約有800多個家族成員,，現(xiàn)階段可成藥的靶點約370個，是人體內(nèi)最大的成藥家族蛋白,，涉及的疾病主要包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病,、心血管疾病,、癌癥,、炎癥等,。《Nature Reviews Drug Discovery》2017年10月在線刊登的一篇文章數(shù)據(jù)顯示：FDA共批準以GPCR為靶點的藥物475種,，占所有批準藥物的34%,。針對GPCR蛋白的候選藥物在I、II ,、III期的成功率依次為78%,、39%、29%,，成功率略高于針對其他靶點開發(fā)的藥物[1],。

GPCR家族蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

不過在這些被FDA批準的靶向GPCR家族蛋白的藥物中，幾乎都是小分子化藥和低分子量多肽類藥物,。GPCR抗體藥物難道是被醫(yī)藥界遺忘的瑰寶嗎,？顯然沒有！就在5月17日,，F(xiàn)DA批準了第一個靶向GPCR家族蛋白的抗體藥物Aimovig (erenumab-aooe)上市,。這款由安進/諾華開發(fā)的靶向降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）的單抗藥物不僅填補了美國市場GPCR抗體藥物的空白,，甚至被樂觀人士分析銷售額峰值可突破百億美元,。

《Nature Reviews Drug Discovery》去年7月在線刊登的一篇文章展示過GPCR抗體的開發(fā)前景和市場機會。記者從這篇綜述中發(fā)現(xiàn)了一家中國生物創(chuàng)新藥企業(yè)的名字——鴻運華寧（Gmax Biopharm）[2],。為此,，記者在5月的一個下午專程來到距阿里巴巴濱江園區(qū)僅1公里遠的鴻運華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司，探索這家“十年如一日”專注于GPCR抗體藥物開發(fā)背后的人和事,。

緣起

景書謙博士曾在安進從事新藥發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)14年有余,。十年前，他離開這家當(dāng)時全球最大的生物技術(shù)公司,，準備回國創(chuàng)業(yè),。幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)周折，景書謙在2010年遇到了愿意幫助自己實現(xiàn)愿景的合作伙伴,，并在杭州成立了鴻運華寧,，寓意“鴻運濟世，華夏康寧”,。

鴻運華寧創(chuàng)始人景書謙博士

彼時,，盡管美國金融危機發(fā)生不久，但生物制藥的勢頭并未消減,。從1997年首個人源化抗體藥物（注：利妥昔單抗）的出現(xiàn),，到2008年已經(jīng)有30多個抗體藥物相繼上市,。科學(xué)家們紛紛將眼光從胰島素等多肽類藥物轉(zhuǎn)移到單克隆抗體這類藥物,。

景書謙也想在抗體藥開發(fā)上取得突破,，但他不愿一味追隨當(dāng)時的熱點或者只是跟隨大藥企的步伐。2008年,，他從眾多已經(jīng)上市的單抗藥物中窺到了一個機會,。景書謙發(fā)現(xiàn)，已上市的抗體藥多是針對EGFR,、HER2,、VEGFR等細胞膜表面的靶點。GPCR家族蛋白靶點雖然成藥率較高,，但全是小分子或多肽類藥物,，這是由于GPCR蛋白的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，要獲得針對該靶點的抗體藥在當(dāng)時仍屬于未被攻克的世界性難題,，因此FDA此前一直未批準任何GPCR抗體藥上市,。景書謙隱約感到這是一個填補空白的歷史機遇。

他首先想到了曾經(jīng)在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的學(xué)弟張成,，后者在GPCR的藥物開發(fā)上積累了10余年的經(jīng)驗,。2010年的夏天，景書謙把張成博士約出來聊天,，說出了自己即將回國創(chuàng)業(yè)的想法,，并邀請他一起參加。

張成當(dāng)時對國內(nèi)的創(chuàng)業(yè)氛圍并不是太了解,，略顯猶豫,。直到一年后，當(dāng)鴻運華寧在杭州的實驗室已經(jīng)建成,，基本的儀器設(shè)備也都到位,。景書謙再次向張成發(fā)出了邀約。這一次,，經(jīng)過慎重考慮的張成欣然應(yīng)允,。

回憶起當(dāng)年的情景，張成直到今天還記憶猶新,?！皫熜志皶t的敦促和國內(nèi)創(chuàng)業(yè)氛圍的感染，讓我下定決心回國,，也希望有機會做出治療重大疾病的新藥,。”2011年年底，張成說服了家人,，不遠萬里只身來到杭州,，加入景書謙的創(chuàng)業(yè)團隊,。

與張成不同，自稱“土鱉”的郭勇則是舉家從成都東遷杭州,。郭勇曾經(jīng)在華神集團、康弘藥業(yè)從事創(chuàng)新藥研發(fā)及管理工作,，眾所周知的“康柏西普眼用注射液”正是其在康弘藥業(yè)作為核心研發(fā)人員全程參與近10年的項目,，目前則擔(dān)任公司副總裁，負責(zé)產(chǎn)品的海內(nèi)外注冊及臨床試驗和產(chǎn)品開發(fā)項目管理工作,。

“我也是偶然了解到鴻運華寧開發(fā)的抗體藥是從靶點就開始創(chuàng)新,，而當(dāng)時國內(nèi)大多數(shù)從事生物藥開發(fā)的企業(yè)都是做me-better類改良式的創(chuàng)新?！惫赂嬖V記者,，“具備源頭創(chuàng)新能力的抗體藥物研發(fā)公司在中國鳳毛麟角，受到景博士的感召,，感覺自己以往積累的新藥研發(fā)經(jīng)驗與現(xiàn)有團隊互補,，對鴻運華寧的發(fā)展可以貢獻一份力量。于是就與家人商量,，把家搬到杭州加入團隊,。”

鴻運華寧的藥學(xué)副總裁范克索博士則是在2015年的一次學(xué)術(shù)研討會上被公司的研發(fā)策略所吸引,，遂于當(dāng)年8月份加入公司,。范克索之前在健贊、羅氏,、Waters,、BMS、美國國立衛(wèi)生研究院等知名藥企和機構(gòu)工作了超過15年,，回國后一直在友芝友從事雙抗藥物研究開發(fā),，熟悉生物藥品的質(zhì)量分析、工藝開發(fā)和臨床申報?，F(xiàn)階段在鴻運華寧主要負責(zé)篩選更多高表達細胞株以及CMC方面的工作,。

鴻運華寧核心研發(fā)團隊

（左起：郭勇、范克索,、景書謙,、張成）

記者獲悉，鴻運華寧現(xiàn)有75名員工,，博士及海歸人才近30名,。但景書謙表示，人才梯度建設(shè)還遠未達到他的預(yù)期,。除了在藥品開發(fā)管線上補充合適的人才,，企業(yè)治理方面也是比較開放的,。就在5月初，曾先后擔(dān)任中美冠科首席財務(wù)官,、首席運營官職務(wù)的朱秉先生也加入了鴻運華寧,。

“做創(chuàng)新藥好比開新式餐廳，靶點開發(fā)就好比食材的挑選,，藥物開發(fā)就像是烹飪廚藝的塑造,。好的廚師對好食材必然要熟捻于心，但每個人精力有限,，即便是好的廚師也未必精通餐廳的管理,、服務(wù)要素以及菜品的包裝等等。制藥是一項系統(tǒng)工程,，整個鏈條上需要在不同的時間有不同的人才加入”,，景書謙做了個簡單比喻。

從鴻運華寧的高管名單不難發(fā)現(xiàn),，這個團隊的成員年齡層次分明,、產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗高度互補、土洋文化背景互相融合,，凝結(jié)成一個穩(wěn)定而高效的運轉(zhuǎn)體系,。

此外，景書謙和張成皆提到,，在安進工作積累的思維方式和國際化視野對鴻運華寧的研發(fā)管理工作大有裨益,。譬如在安進工作期間，研發(fā)團隊每周五有個happy hour的習(xí)慣,，大家會聚在一起進行頭腦風(fēng)暴,，并將討論結(jié)果制成的思維導(dǎo)圖，最終成為某些試驗技術(shù)路線圖的雛形,。如今,，他們把這種工作習(xí)慣和氛圍帶到了鴻運華寧。

鴻運華寧的happy hour

策略

2011-2015年間,，基于GPCR家族蛋白靶點開發(fā)藥物的銷售收入總額接近9000億美元,。比較有代表性的重磅炸彈藥物包括高血壓藥物纈沙坦（AT1R）、多發(fā)性硬化癥藥物芬戈莫德（S1PR）,，糖尿病藥物利拉魯肽（GLP-1R）等,。

景書謙從創(chuàng)業(yè)開始就將靶點鎖定在作用機理成熟且成藥率較高的GPCR家族蛋白上面。而作為首席科學(xué)家的張成,，其主要任務(wù)就是挖掘出適合制備成單克隆抗體的GPCR家族蛋白靶點,。

熟悉GPCR家族蛋白的人都知道，GPCR擁有7個跨膜區(qū)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析很難進行,，而且天然表達率極低,，想要獲得具有生物學(xué)活性的可溶性GPCR抗原極其困難，而抗原又是激發(fā)動物獲得免疫產(chǎn)生抗體的必要物質(zhì),。因此,，早期的抗體篩選過程非常困難。

像大多數(shù)創(chuàng)業(yè)公司一樣,，鴻運華寧剛開始幾年的道路也是艱辛和寂寞的,。創(chuàng)業(yè)初期，即便是周末或者晚上,，張成皆與他的這位學(xué)長同行。時而討論實驗方案,，時而分享文獻觀點,。白天則穿上白大褂穿梭于搖瓶子和養(yǎng)小鼠的實驗室之間。

功夫不負有心人,，他們用了差不多3年的時間,，攻克了GPCR抗原制備、功能性抗體篩選等世界性難題,，建立了一個可以高效篩選制備GPCR抗體候選藥物的技術(shù)平臺,。景書謙和張成結(jié)合多年的藥物研發(fā)經(jīng)驗，在370多個GPCR可成藥靶點當(dāng)中,，首先選擇了GLP-1R和內(nèi)皮素受體ETa這兩個兼具成藥前景和市場前景的靶點確定為初期開發(fā)方向,，并成功獲得候選抗體分子。GLP-1R領(lǐng)域已經(jīng)誕生了以利拉魯肽,、度拉糖肽,、索馬魯肽為代表的多個重磅炸彈藥物，不過目前前尚未有GLP-1R抗體藥上市,，而鴻運華寧針對內(nèi)皮素受體的抗體藥更是世界首創(chuàng),。

在確定靶點后，又經(jīng)過了2年多的工藝改進和優(yōu)化,，鴻運華寧篩選到了能制備出2~3g/L表達量的細胞株,。期間，郭勇和范克索的先后加入高效推動了鴻運華寧基于這兩個靶點開發(fā)的候選分子的藥學(xué),、藥效學(xué),、藥動學(xué)及毒理學(xué)等研究工作的有序開展，為臨床試驗的申報和開展準備了充分的前期數(shù)據(jù),。

“我現(xiàn)在每天有三分之一的時間都是花在項目進度管控方面,，”郭勇告訴記者，“沒辦法，新藥開發(fā)就是這樣,，患者在和時間賽跑的同時,，藥企也是在賽跑，我必須盯緊點,。保證質(zhì)量,、保證進度和成本控制是我工作的重心?！?/span>

郭勇自2015年2月加入鴻運華寧開始,，就緊鑼密鼓地籌備臨床試驗的申報工作。在當(dāng)時,，從細胞株構(gòu)建到完成臨床前研究并準備好臨床申報資料,，再到遞交CDE，平均需要18個月,，再加上國內(nèi)審評審批時間,，一般至少需要2年時間才能進入人體臨床試驗。2016年4月,，鴻運華寧GMA102的第一項臨床試驗就已經(jīng)在澳大利亞啟動,，前后歷時僅14個月。高效項目管理結(jié)合澳大利亞的國際化臨床申報策略,，使得鴻運華寧比國內(nèi)常規(guī)流程研發(fā)的抗體新藥項目提前10個月獲得寶貴的人體試驗數(shù)據(jù),。

“靶向GLP-1R的候選分子（GMA102/GMA105）已經(jīng)進入Ⅱ期，在與艾塞那肽和度拉魯肽的頭對頭試驗中顯示出了更好的降糖和減重的效果,，心血管獲益效果也得到了證明,。”景書謙告訴記者,，“不過,，借助于美國孤兒藥政策的優(yōu)勢，已經(jīng)在澳大利亞完成Ⅰ期臨床的靶向ETa的候選藥（GMA301）卻可能率先上市,，我們正啟動中美雙報策略,。”

GMA301的首選適應(yīng)癥是肺動脈高壓,，于2017年1月獲得美國FDA的孤兒藥資格認定,。在美國，孤兒藥可以享受一系列政策優(yōu)惠,，如美國臨床試驗50%的課稅津貼,、約200萬美元的PDUFA費用免除、7年市場獨占權(quán)等,。今年5月下旬,，衛(wèi)健委等5部門聯(lián)合發(fā)布的《第一批罕見病目錄》也將特發(fā)性肺動脈高壓列為罕見病范疇。GMA301作為國家十三五重大新藥創(chuàng)制專項資助課題，在后續(xù)開發(fā)中可以享受到一系列政策支持便利,，這也有助于GMA301的后期開發(fā)和市場開拓,。景書謙表示，GMA301有望在2021-2022年獲得藥品生產(chǎn)批件進入全球市場銷售,。

格局

德勤最新的數(shù)據(jù)顯示,，一個新藥的平均開發(fā)周期為14年。鴻運華寧成立8年,，目前開發(fā)了2款候選藥物,，啟動了3項臨床試驗，進展最快的已到Ⅱ期臨床,。其中1款候選藥獲得FDA的孤兒藥資格認定,。此外，鴻運華寧打造了2個抗體制備平臺,，研發(fā)管線中的候選項目10余個,。

作為一家技術(shù)、團隊,、執(zhí)行力都屬業(yè)內(nèi)一流的企業(yè)，鴻運華寧要想成為中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的翹楚,，會不會有其他瓶頸,？筆者對此的擔(dān)憂是相比國內(nèi)的其他創(chuàng)業(yè)者，景書謙開始的時間稍微晚了幾年,。那么如何跳出自身局限,，推動企業(yè)的發(fā)展？

景書謙對此回應(yīng)稱：“除了在用人策略上需要看得更遠一些之外,，鴻運華寧雖然僅成立8年,，但已經(jīng)做好了未來10-15年的產(chǎn)品規(guī)劃。尤其是在開發(fā)第一代產(chǎn)品的同時,，啟動第二代,、第三代產(chǎn)品的開發(fā)。以公司的兩大抗體開發(fā)平臺GPCR平臺和Bibody平臺為例,，前者能用于動物的有效免疫且具有穩(wěn)定高表達特點,，克服了抗原制備以及會篩選出非特異性結(jié)合的抗體的難題，提升了抗體篩選效率,。Bibody是一種不止于“雙頭抗體”的模塊化平臺,，可以實現(xiàn)一個藥物分子同時對兩個信號通路進行調(diào)控，公司未來3到5年的申報項目將大部分出自此平臺,?！?/span>

顯然，景書謙的創(chuàng)業(yè)之路首先是建立在對于技術(shù)、市場,、團隊,、管理等各方面的理性認知之上的。不過新藥開發(fā)是一項系統(tǒng)性工程,，最終的成功上市還需要景書謙及其團隊付出更多的艱辛和努力,。

張成的工作是一項承壓極重的工作，一方面他需要通過不斷設(shè)計,，反復(fù)試驗來發(fā)掘合適靶點,，另一方面，他需要通過各種測試來鑒別成藥率高的靶點,，并決定是否需要推向臨床前研究及后期臨床,。

對此，張成也保有一種科學(xué)家特有的樂觀,?！芭c大企業(yè)相比，最初的創(chuàng)業(yè)條件確實比較艱苦,，能不能做出來也是個未知數(shù),。但哪個試驗會100%成功呢？失敗了就重新再做一遍嘛,，最后篩著篩著就真的做出來了”,，張成笑言道。

無論如何,，對于開發(fā)一款中國自主研發(fā)的新藥,，景書謙和張成都抱有巨大的憧憬。景書謙略向記者坦陳,，“上世紀80年代我國生物技術(shù)發(fā)展的確比較落后,，但30余年過去，能讓世界公認的中國研發(fā)的生物藥依舊鳳毛麟角,。華人在外企做出的成果再多,，這些藥物反饋給國內(nèi)患者的時候，刻上的都是“進口藥”的標記,，中國人就需要付出更高的用藥成本,。”

歲月

景書謙辦公室墻上擺了諸多照片,，大部分是與家人團聚的,，另外一部分則是類似同學(xué)聚會的留念照。記者也是在一幅集體照中看到了諸多熟悉的面孔,，他們,，都與一個重要的項目CUSBEA關(guān)聯(lián),。

CUSBEA同學(xué)集體照（后排左七：景書謙）

CUSBEA，全稱“中美生物化學(xué)聯(lián)合招生項目”,。從1982年8月派出第一批55位學(xué)生,，到1989年派出最后一批49位學(xué)生，CUSBEA共選拔422位學(xué)生赴美國攻讀生物化學(xué)博士學(xué)位,。景書謙是在1983年通過該項目來到UCSD攻讀研究生,。

如今，這些同學(xué)大多馳騁在生物醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域,，譬如大家熟悉的王曉東院士,，余國良博士……同時還有一個事實是：這些在國外都獲得了較高的社會地位和良好收入的留學(xué)人員，如今大多數(shù)已經(jīng)回到國內(nèi),，繼續(xù)從事藥品開發(fā)相關(guān)工作,。

為什么呢？景書謙坦言,，創(chuàng)新藥開發(fā)涉及的面比較廣,，一般得要有數(shù)十年的全產(chǎn)業(yè)鏈經(jīng)驗才能摸透行業(yè)，這并不是憑空就能喊出來的,。如果每一個人都因為已經(jīng)實現(xiàn)了財富自由而貪圖享受,，可能會使藥品開發(fā)的基石出現(xiàn)斷層，對整個產(chǎn)業(yè)發(fā)展顯然弊大于利,。

景書謙猶記得,，他的課題是在母校UCSD旁邊的Salk Institude里完成的。后者是全世界頂尖的生物醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)之一,，有數(shù)個諾貝爾獎獲得者在此工作過。創(chuàng)始人Jonas Salk先生雖然沒有被授予諾貝爾獎,，但他最早開發(fā)出脊髓灰質(zhì)炎疫苗用以對抗小兒麻痹癥貢獻的社會價值,，遠遠超過諾貝爾獎。

景書謙感嘆,，雖然自己在國外也主導(dǎo)或參與發(fā)表了幾十篇文章,，甚至在BMS跟隨導(dǎo)師做研究員期間創(chuàng)下了從準備寫稿到刊登出版在《Cell》僅歷時1個月的記錄，但相比較真正做出一些有意義的產(chǎn)品而言,，過去的學(xué)術(shù)成果幾乎不值一提,。

“到了我這個年紀，該經(jīng)歷的也基本都經(jīng)歷了,，挫折,、失敗、失意……,；雖然沒有取得多大的成功,，但是也親身見證了安進的高速發(fā)展軌跡,。”景書謙堅信,，“通過借鑒成功的經(jīng)驗,，并找到合適的人來做合適的事情，應(yīng)該是可以做成一些事情的,?！?/span>

采訪完景書謙、張成等人,，記者不禁心生感嘆：當(dāng)年的CUSBEA項目對中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展意義非凡,。出于歲月和專業(yè)賦予的使命感，本可以在海邊喝著咖啡陪伴家人而選擇回國創(chuàng)業(yè)的海歸并不是少數(shù),。他們的初衷,，或許只是想做一些回饋祖國并造福世界的事情。

新藥研發(fā)的高風(fēng)險無須贅言,。從0到1的征途充滿無限機遇和想象空間,，但也可能遭遇意料之外的陷阱或是難以逾越的障礙。雖然大家不斷在暢想中國生物藥的明天有多美好,，其中所面臨的挑戰(zhàn)和困難,，或許只有極少數(shù)人清楚，每天與藥物開發(fā)打交道的研究人員帶著巨大的壓力替咱們負重前行,。因為,，新藥的成功開發(fā)，始終離不開特立獨行且又腳踏實地,、從無到有的創(chuàng)新精神,。

參考文獻：

[1] Trends in GPCR drug discovery: newagents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov.17(16):829-842.

[2] Opportunities for therapeutic antibodies directed at G-protein coupled receptors. Nat Rev Drug Discov.17(16):787–810