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// 前言： /// 美國時間10月15號，Apexigen宣布,，F(xiàn)DA已授予其公司開發(fā)的抗CD40激動性抗體APX005M孤兒藥稱號,，用于治療食管癌和胃食管交界性癌（GEJ）以及胰腺癌患者。在1b期研究中,，APX005M治療食管癌和胃食管交界性癌（GEJ）以及胰腺癌患者就達到58%的ORR和91%DCR的超高療效。今天,，我們就來介紹一下CD40領域“C位出道”的APX005M。 免疫新靶點CD40 APX005M強勢出圈 CD40是免疫腫瘤學近年來新興的靶點,。CD40是TNF受體超家族蛋白，廣泛表達在諸如樹突狀細胞,、B細胞,、單核細胞等抗原呈遞細胞(APC)上及許多非免疫細胞及腫瘤細胞上,，對APC的細胞的激活是必須的。CD40的配體是TH細胞上的CD154(又稱CD40L),，和受體結合后激活APC細胞誘導一系列下游信號通路，介導廣泛的免疫及炎癥反應，包括T細胞依賴的免疫球蛋白類型轉變,，記憶性B細胞發(fā)育,，生發(fā)中心形成等,。CD40激活抗體可激活APC促進T細胞介導的抗腫瘤免疫、也可激活非T細胞介導的髓系來源細胞的細胞毒作用,。 本次獲得FDA授予的孤兒藥稱號，APX005M成為CD40靶點最先出圈的藥物,，正式拉開免疫CD40時代的序幕,。 DCR 91% APX005M一舉拿下食管癌、GEJ和胰腺癌 APX005M在1b期臨床試驗（NCT02482168）中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，并且在食管癌,，GEJ和胰腺癌患者中具有可耐受的安全性,。 研究納入43例實體瘤患者（包括食管癌,、GEJ、胰腺癌,、非小細胞肺癌,、尿路上皮癌、頭頸癌,、黑色素瘤等實體瘤），以評估APX005M的安全性和有效性,，主要研究終點為劑量限制性毒性發(fā)生率和不良事件（AE）發(fā)生率,；次要研究終點包括客觀反應率（ORR）等,。30名接受了該藥物治療，24例患者療效可評估,。 結果顯示： （1）中位隨訪32.2周,，超過一半的患者（54％）發(fā)生了AE導致治療中斷。但僅有2例患者出現(xiàn)了3級和4級中性粒細胞減少癥,。由于疾病進展，有17％的患者死亡,。 （2）在療效方面,，58%的患者達到了PR,，ORR為58%；33％的患者達到SD,，DCR搞到91%,，僅有4％的患者疾病發(fā)生進展,。 除了食管癌、GEJ和胰腺癌三大FDA認可的三大適應癥,，APX005M在多個癌種中取得顯著效果,。 首次走向臨床的CD40 APX005M胃腸道腫瘤初戰(zhàn)告捷 在2017年的SITC大會上,，APX005M作為首個進入臨床的CD40藥物，首次報告了臨床效果,。 其中，所有胃腸道腫瘤患者均實現(xiàn)腫瘤的縮小,，甚至有一例患者實現(xiàn)腫瘤全部消除,。 聯(lián)合PDL 雙免模式拿下萬癌之王 胰腺是人體第二大消化腺,，胰腺癌惡性程度高，具有“難發(fā)現(xiàn),、難治療、易轉移”的特點，被稱為“癌中之王”,。盡管胰腺癌治療手段較多,，但由于疾病惡性程度太高,，總體療效并不那么滿意，總體5年生存率低于5%,，中位生存期不到20個月,，如果出現(xiàn)轉移，生存期不到半年,。 目前,，臨床試驗已經(jīng)證實,，常規(guī)的免疫檢查點抑制劑單藥治療胰腺癌幾乎無效，因此,，探索多藥聯(lián)合治療成為了必然選擇,。 在2019年AACR會議上公布了O藥（Opdivo）聯(lián)合APX005M治療轉移性胰腺癌的臨床療效,。 在晚期胰腺癌的1b期臨床試驗中，APX005M與化療聯(lián)用,，治療已經(jīng)接受過PD-1/PD-L1單抗治療的患者,，其中50%的患者同時使用nivolumab。 中期試驗結果表明,，在24名患者中20名患者的腫瘤出現(xiàn)縮小,。部分患者接受治療超過1年時間，表現(xiàn)出持久緩解,。應答最好的患者同時使用了四種藥。副作用包括白細胞計數(shù)減少,，貧血和疲勞,，但所有這些都是可控制的。APX005M表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性,。試驗中方案新穎,，療效也亮眼,，值得期待,。 廣泛布局 未來可期 Apexigen治療癌癥患者和APX005M的重要監(jiān)管里程碑,，APX005M有可能對多種類型實體瘤的治療標準產(chǎn)生有意義的影響。眾多大型藥企布局CD40的靶點藥物開發(fā),，包括Viela Bio的VIB4920,、Alligator Biosciences的ADC-1013、羅氏的RG7876(selicrelumab),、艾伯維的ABBV-428,、Celldex的CDX-1140,，這些藥物均處于1期臨床階段，只有Apexigen的APX005M已經(jīng)進入2期臨床,。 自2018年開始研究以來,，APX005M已經(jīng)開始進行2期臨床開發(fā)，以評估各種實體瘤中的療效,，包括胰腺癌，食道和胃食管連接癌,，黑素瘤,，非小細胞肺癌,，直腸癌和肉瘤。將單獨研究該藥物,，并與多種不同的免疫療法和化學療法以及放射療法或癌癥疫苗聯(lián)合研究,。目前APX005M正在不同類型實體瘤的多項臨床試驗中進行評估。在抗PD-1治療進展的轉移性黑色素瘤患者中,，APX005M與PD-1抑制劑Opdivo組合引發(fā)反應且耐受性良好,，未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。搜索ClinlcalTrals官網(wǎng),，可以搜到APX005M12項臨床研究。 靶向CD40的研究可謂進入群雄爭霸時代,，同時與其他免疫療法或常規(guī)癌癥治療的聯(lián)合治療也成為一個趨勢,。APX005M正式拉開CD40免疫時代的序幕,，CD40的未來已來，我們拭目以待,！ 參考文獻●● 1. Apexigen's APX005M Granted Orphan Drug designations for the treatment of esophageal and gastroesophageal junction cancer and for the treatment of pancreatic cancer. News release. Apexigen. October 15, 2020. Accessed October 15, 2020. https:///3o37FOv 2. O’ Hara MH, O’Reilly EM, Rosemarie M, et al. Abstract CT004: A Phase Ib study of CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M together with gemcitabine (Gem) and nab-paclitaxel (NP) with or without nivolumab (Nivo) in untreated metastatic ductal pancreatic adenocarcinoma (PDAC) patients. Cancer Res. 2019 79 (suppl 13): CT004. doi: 10.1158/1538-7445.AM2019-CT004 3. Proceedings of the American Association for Cancer Research AACR ANNUAL MEETING 2019 · Volume 60  聲明：本資料中涉及的信息僅供參考,，請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導。 本文版權歸國際肝膽資訊所有,，任何個人或機構轉載需獲得國際肝膽資訊授權，在授權范圍內(nèi)使用,，并標注來源“國際肝膽資訊”,。 文章轉載、媒體合作請聯(lián)系小編：p88128812 |
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