CheckMate 649研究12個月隨訪的結(jié)果,，奠定了納武利尤單抗+化療在晚期胃癌、胃食管結(jié)合部（GEJ）癌或食管腺癌中一線治療的地位,。2022年3月,，24個月隨訪的結(jié)果發(fā)表在《Nature》，還首次報告了納武利尤單抗+伊匹木單抗vs單獨化療的結(jié)果,。

對于人表皮生長因子受體2（HER-2）陰性胃食管腺癌患者,，標準一線化療后，大多數(shù)在1年內(nèi)病情進展和死亡,。在全球性隨機3期研究CheckMate 649中,，對于胃、胃食管結(jié)合部或食管腺癌患者,，隨訪12個月期間,，與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療的總生存期更高,?；谶@些結(jié)果，許多國家批準納武利尤單抗聯(lián)合化療為這些患者的一線治療,。

納武利尤單抗和細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）抑制劑伊匹木單抗具有獨特但互補的作用機制,，分別有助于恢復抗腫瘤T細胞功能和誘導新的抗腫瘤T細胞應答。在重度預治療的晚期胃食管癌患者中,，納武利尤單抗1 mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3 mg/kg,，顯示出有臨床意義的抗腫瘤活性，安全性可管理,。

發(fā)表在《Nature》的該項研究,，報告了CheckMate 649研究中納武利尤單抗+化療vs單獨化療的長期隨訪（24個月）結(jié)果，以及首次報告了納武利尤單抗+伊匹木單抗vs單獨化療的結(jié)果,。

在最短24個月的隨訪后,，對于PD-L1綜合陽性評分≥5的患者（風險比為0.70；95%CI：0.61～0.81）和所有隨機分配的患者（風險比為0.79,；95%CI：0.71～0.88）,，與單獨化療相比，納武利尤單抗+化療組的總生存期持續(xù)改善,。

對于PD-L1綜合陽性評分≥5的患者,，納武利尤單抗+伊匹木單抗vs單獨化療的總生存期改善未達到預先設定的顯著性邊界,。沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

因此,，對于晚期胃食管腺癌,，該項研究結(jié)果支持繼續(xù)使用納武利尤單抗+化療作為標準一線治療。

對于HER2陰性胃癌或GEJ癌,，多種靶向和免疫-腫瘤藥物已被評估用作一線治療,；然而，直到最近,，沒有一種療法能比化療更顯著延長生存期,。

CheckMate 649研究隨訪12個月的結(jié)果為陽性，確立了納武利尤單抗+化療作為晚期胃癌,、GEJ或食管腺癌標準一線治療的地位,。24個月的隨訪顯示，在總生存期,、PFS和ORR方面,，與單純化療相比，納武利尤單抗+化療繼續(xù)顯示出有臨床意義的改善,。

相對于12個月的隨訪,，納武單抗+化療vs化療的總生存期HR繼續(xù)改善（PD-L1 CPS≥?5，0.71,；98.4%CI,，0.59～0.86；全部隨機化人群,，0.80,；99.3%CI 0.68～0.94）。2年時,，與化療相比,，納武利尤單抗+化療的生存率更高，ORR更高,，腫瘤負擔減輕患者比例更大,。隨著隨訪時間的延長，納武利尤單抗+化療的應答加深,。

既往報道,，胃食管腺癌中PD-L1 CPS的表達存在顯著差異，17%～60%的患者PD-L1 CPS≥?5,。CheckMate 649研究使用了經(jīng)分析驗證的檢測方法（28-8 pharmDx）,，有迄今為止報告胃,、GEJ或食管腺癌患者PD-L1 CPS≥?5發(fā)生率最穩(wěn)健的數(shù)據(jù)集,。?在中國進行的3期研究ORIENT-16,，報告了PD-L1 CPS≥?5類似的發(fā)生率，約為60%（使用22C3 PharmDx測定法）,。

在CheckMate 649研究中,，在PD-L1 CPS表達較高的患者中，與化療相比,，納武利尤單抗+化療生存獲益的幅度繼續(xù)強化,，這與12個月隨訪的結(jié)果一致。然而,，在PD-L1 CPS≥?5和≥10的患者中,，總生存期的HR非常接近，置信區(qū)間重疊,，ORR獲益相似,，表明PD-L1 CPS≥10臨床獲益沒有進一步增加。

此外,，在所有評估的PD-L1 CPS cut-offs值中,，納武利尤單抗+化療組觀察到的ORRs高于化療組，這表明納武利尤單抗+化療的臨床獲益并不局限于PD-L1 CPS≥?5的患者,。進一步的分析,，可能有助于確定與PD-L1 CPS較低患者臨床獲益程度更高相關的因素。

在多個預先設定的基線特征中,，隨著隨訪時間的延長,，與化療相比，總生存期數(shù)據(jù)繼續(xù)支持納武利尤單抗+化療,。值得注意的是,，對于PD-L1 CPS≥?5和所有隨機分配的患者，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）亞組的生存獲益幅度顯著更大,，表明其獲益獨立于PD-L1 CPS,。在伴隨MSI-H腫瘤的胃癌或GEJ癌（PD-L1 CPS≥1）患者中，一線帕博利珠單抗+化療vs化療的結(jié)果相似,。在CheckMate 649研究中,，微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤患者的總生存獲益與所有隨機化患者相似。

CheckMate 649研究的次要終點,，PD-L1 CPS≥?5患者中,，納武利尤單抗+伊匹木單抗vs化療的總生存期未達到預先設定的顯著性界值。與化療相比,，納武利尤單抗+伊匹木單抗的應答率較低,，并且隨著PD-L1 CPS cut-offs的增加，沒有顯示出改善。然而,，與化療相比,，納武利尤單抗+伊匹木單抗的中位應答持續(xù)時間幾乎翻倍，這與在其他實體瘤中的結(jié)果一致,。

納武利尤單抗+伊匹木單抗組的總生存期沒有顯著改善,，可能有多種因素。與化療相比,，納武利尤單抗+伊匹木單抗的早期死亡率增加,；在12個月時觀察到Kaplan-Meier曲線交叉，這是免疫-腫瘤治療中一種已知的現(xiàn)象,，此后總生存曲線保持分離,，支持納武利尤單抗+伊匹木單抗。與納武利尤單抗+伊匹木單抗組相比,，化療患者后續(xù)接受免疫-腫瘤治療的患者人數(shù)更多（分別為3%和12%）,，這可能也是導致這些結(jié)果的原因。

胃,、GEJ或食管腺癌中的腫瘤細胞由不同的分子亞型組成,。盡管已經(jīng)證明，雙檢查點抑制對多種實體瘤有效,，但仍需進一步研究,，以評估腫瘤生物學、分子異質(zhì)性,、腫瘤微環(huán)境的動態(tài)變化和其他患者因素等,，如何影響PD-L1和CTLA-4聯(lián)合阻斷的療效。值得注意的是,，在CheckMate 649研究中,，在樣本數(shù)量較小的微衛(wèi)星不穩(wěn)定相關亞組患者中觀察到，與化療相比,，納武利尤單抗+伊匹木單抗的總生存期更長,，ORR更高。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的特征是高腫瘤突變負荷和CD8+T細胞浸潤,，并且容易受到免疫檢查點抑制,。這些數(shù)據(jù)表明，在該患者群體中,，聯(lián)合免疫檢查點阻斷可能是未來研究中值得探討的問題,。

CheckMate 649研究中，納武利尤單抗+化療沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號,，與12個月的隨訪相比,，TRAEs的發(fā)生率相似,。在本研究中觀察到的納武利尤單抗+伊匹木單抗的安全性特征，與該組合已知的安全性特征一致,。

總之,，長期有臨床意義的總生存期和PFS獲益、應答改善且持久,、健康相關生活質(zhì)量得以維持和安全性特征可接受,，表明納武利尤單抗+化療具有良好的獲益-風險特點,。對于既往未經(jīng)治晚期胃癌,、GEJ癌或食管腺癌患者，這些結(jié)果進一步支持將該方案作為標準一線治療,。

（選題審校：郭琦  編輯：常路）

（本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校,，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。）

參考資料：

Nature. 2022 Mar;603(7903):942-948. 

Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer

https://pubmed.ncbi.nlm./35322232/