在我國,，胃癌的發(fā)病形勢十分嚴峻。我國胃癌年齡標準化發(fā)病率為20.7/10萬人,，在我國惡性腫瘤中位居第4,；病死率為17.5/10萬人，僅次于肺癌,，位居第2,。早期胃癌診治率低，確診時大多已發(fā)生進展,，化療療效也已達到瓶頸,，靶向治療的進展較少，從目前研究趨勢看,，免疫治療是晚期胃癌領域最有可能獲得突破的臨床研究方向,，實現(xiàn)晚期胃癌患者長期生存的目標。

國外已批準納武利尤單抗、帕博利珠單抗用于晚期胃癌的三線治療,，今年3月國內批準納武利尤單抗用于晚期胃癌的三線治療,。國內胃癌領域的治療已掀開新的帷幕，但一線免疫治療領域還處于空白,。中國本土創(chuàng)新PD-1單抗百澤安（通用名：替雷利珠單抗注射液）已在胃癌領域開展多個臨床研究,，RATIONALE 205、305研究是針對晚期胃癌的一線治療,，可謂意義重大,。今年RATIONALE 205研究結果已出，為胃癌患者帶來了極大福音,。百澤安這個PD-1對胃癌的療效好在哪里呢,？我們來一探究竟。

RATIONALE 205研究——PD-1單抗百澤安聯(lián)合化療治療胃癌未來可期

研究介紹

RATIONALE 205研究是一項非隨機,、開放標簽,、Ⅱ期臨床研究，旨在評估替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期食管鱗癌和胃癌/胃食管結合部（G/GEJ）腺癌的安全性,、耐受性和抗腫瘤活性,。

2017年7月18日至2018年3月22日，研究共納入30名患者,，其中G/GEJ腺癌患者共15例,。截至2019年3月31日，仍有8名患者接受治療,，其中G/GEJ腺癌患者4例。G / GEJ腺癌患者接受替雷利珠單抗（200 mg IV Q3W）,、奧沙利鉑（130 mg /m2 IV Q3W,，最多六個周期）和口服卡培他濱（1000 mg /m2每天兩次，第1-14天,，Q3W）,，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性,。

研究主要終點為聯(lián)合治療的安全性/耐受性,。次要終點包括RECIST v1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）,、緩解持續(xù)時間（DoR）,、疾病控制率（DCR）和無進展生存期（PFS）,。探索性終點包括總生存（OS）和潛在的預測生物標志物。

研究結果

G/GEJ腺癌隊列中,，治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAT）主要包括虛弱、天門冬氨酸轉氨酶升高,、血小板減少、惡心嘔吐,、貧血,、食欲下降等。無新發(fā)顯著或嚴重不良反應,，總體而言安全性和耐受性良好,。

中位隨訪時間15.4個月，G/GEJ腺癌的ORR和DCR分別為46.7%和80%,，中位PFS為6.1個月,，6個月時的OS率達85%，12個月時的OS率達62%,，中位OS和中位DoR未達到。

圖1 療效數(shù)據

該研究中,，替雷利珠單抗聯(lián)合化療顯示了持久的臨床獲益和可控的耐受性,。晚期GC患者一線鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶化療的ORR通常為25%-75%，中位DoR為4.8個月,，中位OS約為9-13個月,。在該研究中，ORR為46.7%,，中位DoR尚未達到（范圍：2.99-13.11+個月）,。

基于RATIONALE 205研究結果，研究團隊進一步開展了RATIONALE 305研究,，目前RATIONALE 305研究正在全球入組中,，我們一起來看一下這項研究設計,。

RATIONALE 305研究——PD-1單抗百澤安聯(lián)合化療治療胃癌大型Ⅲ期臨床研究

RATIONALE 305研究是一項全球、隨機,、雙盲Ⅲ期研究,，旨在評估替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉移性G/GEJ腺癌患者的療效和安全性，全球共10個國家及地區(qū),、180個研究中心參與,。

預計入組約720例患者，按1:1隨機分配接受替雷利珠單抗（200mg IV,，Q3W）或安慰劑（IV,，Q3W）聯(lián)合化療，以個體為基礎的基本化療方案包括奧沙利鉑（130mg/m²IV,，Q3W）聯(lián)合卡培他濱（1000mg/m²,，口服，BID,，持續(xù)2周）,，或順鉑（80mg/m²IV，Q3W）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（800mg/m²,，口服,，BID，持續(xù)2周）,。

研究主要終點為OS,、PFS，次要終點包括ORR,、DoR,、EORTC QLQ-STO22評分、EORTC QLQ-C30評分,、以及EQ-5D-5L與基線的相比的變化,、安全性等。

RATIONALE 305研究入組的患者中,，中國人群接近一半,。本研究目標非常宏偉，寄希望于替雷利珠單抗在美國,、歐洲,、日本和中國等國家和地區(qū)同步上市。

PD-1單抗百澤安譜寫胃癌免疫治療新篇章

在RATIONALE 205,、305研究之前,，RATIONALE 001、102研究已證明了PD-1單抗百澤安在實體瘤中的療效和安全性,，而RATIONALE 205研究數(shù)據的發(fā)表,，更是為G/GEJ腺癌患者從免疫治療中獲益帶來了循證依據,。那百澤安跟其他PD-1單抗相比，有何獨特之處,？

談到百澤安的獨特之處,，便離不開百澤安的結構優(yōu)化。

百澤安是一款經創(chuàng)造性結構改造的人源化IgG4 PD-1單抗,，研發(fā)人員通過基因工程改造的方法消除了百澤安對巨噬細胞表面FCγR的結合能力,，避免了抗體依賴細胞介導的吞噬作用（ADCP），從而增強腫瘤微環(huán)境中的T細胞濃度,，增強抗腫瘤活性,。同時，百澤安與PD-1的結合更加緊密,，相較于同類產品具有更慢的解離速度,。通過這些機制，使得百澤安具有更深,、更持久的腫瘤反應,。

后記

PD-1單抗百澤安自2019年12月上市以來，已獲批兩種適應證：用于至少經過二線系統(tǒng)化療復發(fā)/難治性經典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）的治療,；用于PD-L1高表達的,、含鉑化療失敗（包括新輔助或輔助化療12個月內進展）的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療,。然而,，這只是一個開始。

NCCN,、ESMO,、CSCO等指南推薦將免疫治療應用于胃癌，而PD-1單抗百澤安在胃癌一線治療中的良好獲益讓我們相信,，不久的將來,，胃癌將成為百澤安獲批上市的新適應證之一，胃癌患者在一線治療時便可用上免疫藥物,。