血管生成在腫瘤生長,、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用,，也因此一直被作為腫瘤的重要治療靶點(diǎn)之一。其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)家族(包括配體,，VEGF-A到VEGF-D及受體,，VEGFR-1到VEGFR-3)被認(rèn)為是其中最重要的一種參與調(diào)控腫瘤血管生成的通路。

本方案中提及的貝伐單抗就從屬于靶向VEGF-A的單抗藥物,。目前在臨床使用頻繁,。另一個藥物Nintedanib (BIBF1120，尼達(dá)尼布)是一種多靶點(diǎn)口服藥物,，在肺癌中聯(lián)合化療獲得過不錯的臨床療效。其眾多靶點(diǎn)VEGFRs(VEGFR-1、2,、3),、PDGFR(PDGFR-α/β)和FGFR (FGFR-1,2,3)。與內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞生長活躍密切相關(guān),，被考慮參與了貝伐單抗類藥物的耐藥形成,。因此將二者結(jié)合后，有希望能增加抗VEGFR藥物的活性,。也因此在這樣的背景下,，開展了相關(guān)的臨床研究。

試驗(yàn)計(jì)劃納入既往至少接受過一線治療失敗的晚期實(shí)體腫瘤,、體能評分ECOG0-1患者,，將既往使用貝伐單抗出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者排除在外。穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可以納入,，近期有出血傾向的患者需要排除,。最終18例患者入組試驗(yàn)（9例為肺癌，8例為結(jié)腸癌,，1例為宮頸癌）,，3例患者接受了尼達(dá)尼布150mg+貝伐單抗治療；3例患者接受了尼達(dá)尼布200mg+貝伐單抗的治療,；12例患者接受了200mg+貝伐單抗擴(kuò)展組治療,。

最終的療效到底如何呢？18例患者中,，1例患者達(dá)到完全緩解,，1例患者達(dá)到部分緩解，整體有效率ORR為11%（2/18）,。

該例達(dá)到腫瘤全消完全緩解的患者是一例肺癌患者,，被分配至尼達(dá)尼布150mg的組別1中，既往接受過兩線治療,，其中一種治療包含貝伐單抗+PD1單抗nivolumab后進(jìn)展,，在接受尼達(dá)尼布+貝伐單抗3周期治療后達(dá)到了CR，且這種完全緩解狀態(tài)持續(xù)了10個周期后,，后患者因2級腹瀉而退組,。

另一例PR患者是一例接受過手術(shù)、化療及放療的結(jié)腸癌患者,，接受了5周期的200mg尼達(dá)尼布+貝伐單抗治療后達(dá)到了PR,。PR維持了7周期后因2級的乏力而退組。

此外,，11例患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定,，疾病控制率DCR達(dá)到72%（13/18）,。其中5例患者維持疾病穩(wěn)定超過5個月。

在中位隨訪9.5個月后,，所有患者的中位PFS為4個月,，中位總生存時間OS為14個月。6個月,、12個與及18個月的PFS率為22%,、11%及11%。6個月,、12個與及18個月的OS率為83%,、70%及28%。其中9例肺癌患者的中位OS是13個月,，13%的患者在18個月的時候還存活,。8例結(jié)腸癌的患者存活時間較久，中位OS還未達(dá)到,，18個月的存活率為57%,。之前接受貝伐單抗治療的患者中55.5%達(dá)到疾病穩(wěn)定。

最常見的毒副反應(yīng)是乏力(n = 15, 83%) ,、腹瀉(n = 11, 61%),。其他還包括惡心、蛋白尿,、轉(zhuǎn)氨酶升高,、高血壓、鼻出血,。5例患者（28%）出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng),，包括乏力（17%）、惡心,、嘔吐/高血壓/蛋白尿/轉(zhuǎn)氨酶升高各1例,。到研究結(jié)束，2例患者由于腹瀉和乏力退出研究,。3例患者需要減量,。

尼達(dá)尼布聯(lián)合貝伐單抗的方案在本研究中獲得了一定的有效率11%，且其中一例達(dá)到完全緩解,。達(dá)到了較高的疾病控制率,，72%，且耐受性尚可,，對于晚期難治的實(shí)體瘤（肺癌和結(jié)腸癌）可作為治療選擇之一,。另外對于既往貝伐單抗耐藥的患者，使用該方案后一半的患者仍可疾病穩(wěn)定,，具有潛在逆轉(zhuǎn)貝伐耐藥的能力,。值得臨床繼續(xù)探索和關(guān)注,！