盡管免疫檢查點抑制劑取得了巨大成功,，但大多數(shù)癌癥都會對這些藥物產(chǎn)生耐藥性,。在臨床前模型中，發(fā)現(xiàn) MAPK 通路會抑制樹突狀細胞的啟動,。通過阻斷 p38 通路,，抗原呈遞、共刺激信號和促炎細胞因子分泌都可以恢復(fù),。
根據(jù)來自 2022 年癌癥免疫治療學(xué)會年會的 1/2 期試驗 (NCT04074967) 的數(shù)據(jù),，p38 MAPK 抑制劑 ARRY-614 加 nivolumab (Opdivo) 聯(lián)合或不聯(lián)合 ipilimumab (Yervoy) 的組合在高風險、PD-L1 難治性晚期實體瘤患者中耐受性良好,，并可引起有效的疾病控制,。
通過當前的 1/2 期試驗，研究人員著手確定 ARRY-614 加納武單抗或納武單抗加易普利姆瑪在晚期實體瘤患者中的安全性和耐受性,。該試驗招募了標準治療失敗的轉(zhuǎn)移性或不可切除實體瘤患者,。15 名晚期實體瘤患者每 4 周接受一次 480 mg 的納武單抗治療。13 名黑色素瘤患者每 3 周接受 3 mg/kg 的 ipilimumab 或 3 mg/kg 的 nivolumab 加 1 mg/kg 的 ipilimumab,。所有患者均接受 800 毫克的 ARRY-614,，每日一次減至 200 毫克。試驗的次要終點是以總反應(yīng)率的形式通過 RECIST v1.1 標準進行的初步活動,。探索性終點是反應(yīng)者與非反應(yīng)者的相關(guān)生物標志物分析,、IFN- γ基因特征、免疫細胞 Ki67,、全外顯子組測序,、循環(huán)腫瘤 DNA、種系 DNA 和糞便微生物群,。ARRY-614 的先前試驗計算出最大耐受劑量為 800 毫克,；它被選為初始起始劑量。平行檢查患有黑色素瘤和晚期實體瘤的患者,。進一步評估藥物的藥代動力學(xué)促使在研究的其余部分進一步將劑量減少至 200 mg,。在參加試驗的 28 名患者中,，13 名患有黑色素瘤：其中皮膚10例,，葡萄膜2例,，粘膜1例。其余患者患有非小細胞肺癌 (n = 7),、腎細胞癌 (n = 5),、間皮瘤 (n = 2) 和胃食管癌 (n = 1)。中位年齡為 67 歲,，71.4% 的患者為男性,。先前治療線的中位數(shù)為 3。在 20 名可評估的患者中,，3 名出現(xiàn)部分緩解（PR）,，7 名達到疾病穩(wěn)定（SD），2 名患者出現(xiàn)免疫相關(guān) SD（irSD）,，其余 8 名患者出現(xiàn)疾病進展,。2 名患者的 PR中位反應(yīng)持續(xù)時間 未達到。此外,，另外 6 名患者達到了 6 個月的無進展生存期,，其中包括 2 名 SD/irSD 超過 1 年的患者和 3 名盡管由于毒性而提前停藥但仍持續(xù)受益的患者。在安全性方面,，90.4% 的患者經(jīng)歷了 1 級或 2 級治療相關(guān)不良反應(yīng) (TRAEs),，包括淋巴細胞減少癥 (60.7%)、皮疹 (60.7%),、腹瀉 (42.9%) 和疲勞 (42.9%),。9.6% 的患者經(jīng)歷了 3 級或更高級別的 TRAE，包括結(jié)腸炎 (17.9%),、皮疹 (21.4%),、貧血 (14.3%) 和低鉀血癥 (10.7%)。7.0% 的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)毒性,。對有反應(yīng)和無反應(yīng)的受試者進行持續(xù)的相關(guān)生物標志物分析,，將有助于確定最有可能從這種療法中獲益的患者群體。
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