MET是跨膜受體酪氨酸激酶,，其異常活性增加會影響重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路(圖1),。該通路的過度活化直接引起細(xì)胞增殖失控而激發(fā)腫瘤形成,。多種因素都可以引起該通路的活化，如MET蛋白的過表達(dá),、配體表達(dá)增加,、肝細(xì)胞生長因子HGF的表達(dá),、MET突變、MET基因擴(kuò)增,、還有選擇性剪接或 14外顯子的跳讀,。每一種因素都被研究作為一種潛在治療腫瘤的方法，但也直接造成了針對MET基因變異在生物biomarker及抑制劑藥物上的混亂,。今天,，總結(jié)一下MET基因常見變異及藥物治療，供臨床參考,。

尋找正確的生物標(biāo)志物

起初研究者通過免疫組化將MET蛋白的過表達(dá)作為靶向治療的生物標(biāo)志物,，但最終導(dǎo)致了幾個隨機(jī)研究的失敗。例如III期MET Lung試驗中,，采用onartuzumab (一種Met單克隆抗體)與厄洛替尼聯(lián)合治療經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,。Onartuzumab是一種單克隆抗體，它可以與MET的胞外區(qū)域結(jié)合起到抑制MET通路活化的作用,。但最終的試驗結(jié)果顯示厄洛替尼與Onartuzumab的組合方案中位OS只有6.8個月,，而厄洛替尼和安慰劑組則達(dá)到9.1個月。試驗以完全的失敗告終,。研究人員得出的結(jié)論之一就是免疫組化并不是選擇MET靶向治療的很好的篩選方法,。

隨后，研究者將標(biāo)志物從蛋白層面轉(zhuǎn)移至基因?qū)用?，將MET的擴(kuò)增作為治療靶點(diǎn),。這也促使了臨床試驗的開展。例如PROFILE001研究中采用克唑替尼crizotinib治療MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者,?？诉蛱婺岽蠹覒?yīng)該并不陌生，它對ALK或ROS1 重排或融合的肺癌患者具有明確的抑制效應(yīng),。但另外,，克唑替尼作為酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，最初也可作為Ia型MET抑制劑開發(fā),，因此對于MET也有抑制作用,。最終試驗結(jié)果顯示有幾例MET擴(kuò)增的患者對于克唑替尼具有療效，尤其是具有較高M(jìn)ET拷貝數(shù)（MET/ CEP7≥5.3）的患者療效更高,。

在高M(jìn)ET拷貝數(shù)的患者群中,，MET擴(kuò)增成為明確的肺癌驅(qū)動基因。但是如何界定高拷貝數(shù)是個難點(diǎn),，不同的試驗中數(shù)值不同,，但一般至少M(fèi)ET/ CEP7比率要高于5。

聯(lián)合治療的探索

隨著靶向的發(fā)展,，研究者發(fā)現(xiàn)MET基因的異常也往往成為其他靶向治療耐藥誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種旁路激活模式而存在,。據(jù)統(tǒng)計,，MET獲得性耐藥突變發(fā)生的概率在2%到5%之間。

一般表現(xiàn)為在細(xì)胞表面存在MET及EGFR激酶簇的過度表達(dá),，二者在細(xì)胞表面形成了一個復(fù)雜的結(jié)構(gòu),，導(dǎo)致一個非常規(guī)的EGFR信號，該信號不需要ATP的結(jié)合就直接能激活EGFR的活性,。因此,，在臨床治療層面，表現(xiàn)為EGFR-TKI的靶向治療耐藥,，而解決此種情況的理想模式就是進(jìn)行EGFR靶藥及MET靶藥的聯(lián)合治療,。

一項正在進(jìn)行的關(guān)于savolitinib的Ib期臨床研究，與吉非替尼gefitinib 聯(lián)合治療EGFR突變后EGFR-TKI藥物治療發(fā)生獲得性耐藥的MET陽性的NSCLC患者,。最終結(jié)果顯示,，聯(lián)合治療的有效率 (ORR)達(dá)到31%(16/51)。證明了雙MET和EGFR抑制劑對耐藥患者的臨床療效,。有趣的是,，對于EGFR T790M檢測陰性的患者，聯(lián)合有效率更高,，ORR為52%,，而對于T790M陽性的患者聯(lián)合治療的有效率只有9%。

隨后,，在Ib期 TATTON研究中,，Savolitinib還展示了與osimertinib (Tagrisso)聯(lián)合治療先前接受過TKI治療后耐藥的MET擴(kuò)增、EGFR突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床活性,。試驗結(jié)果顯示：在原發(fā)性T790M突變的患者群中,，聯(lián)合治療的ORR為28%(7/25)。在一代二代EGFR TKI耐藥的患者群中,，繼發(fā)T790M突變陽性的患者聯(lián)合治療的ORR為57%,，繼發(fā)T790M突變陰性的患者ORR為53%。在這兩項研究,，MET陽性被定義為滿足基因拷貝數(shù)≥5或MET/ CEP7比率≥2,。

MET 14外顯子跳躍突變

研究者發(fā)現(xiàn)多種MET基因的突變模式，但在肺癌中,，突變主要集中與14號外顯子處。

圖2,。MET原癌基因位于7號染色體的7Q31位點(diǎn),。

圖2 MET原癌基因位于7號染色體的7Q31位點(diǎn)

當(dāng)MET外顯子14發(fā)生跳躍突變后，MET蛋白中的一種非常特異的蛋白片段將會丟失,，這個特定的片段包含一種關(guān)鍵的酪氨酸殘基,。而該酪氨酸殘基對于CBL的結(jié)合非常重要,，后者的結(jié)合可誘導(dǎo)MET的降解。因此由于突變導(dǎo)致該酪氨酸殘基的丟失后,，MET就不能被適當(dāng)?shù)亟到?，從而?dǎo)致過度激活并致癌。

總的來說,，MET14突變在大約3%的非鱗狀細(xì)胞肺癌患者和22%的肉瘤樣癌患者中出現(xiàn),。在發(fā)生MET exon 14突變的非鱗狀細(xì)胞肺癌患者中，68%屬于腺癌類型,。此外,，在晚期肺癌患者中，MET exon 14跳躍性突變和MET擴(kuò)增共同出現(xiàn)的概率更大,。

針對MET exon 14這一特定突變也研發(fā)了一系列的高敏感藥物如克唑替尼crizotinib,、卡博替尼cabozantinib和一些正在開發(fā)的新藥物如capmatinib、tepotinib和glesatinib,。臨床試驗見下,。

在一項針對MET exon 14肺癌患者的回顧性研究中，接受至少一種MET抑制劑治療的27例轉(zhuǎn)移性肺癌患者中,，中位OS為24.6個月,，而34例未接受任何MET抑制劑治療的患者中，OS只有8.1個月,。證實(shí)了MET抑制劑在此類患者的靶向治療價值,。其中22例接受克唑替尼crizotinib的患者，無進(jìn)展生存期PFS為7.36個月,。

MET exon 14癌癥患者可以表達(dá)高水平的PD-L1,然而這并不意味著此類患者的免疫治療療效會更好,。在對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者進(jìn)行的一項研究中，研究人員對具有MET exon 14突變的患者進(jìn)行免疫治療,，63例患者的ORR只有13%,。

針對MET的新藥開發(fā)如火如荼，老藥克唑替尼也錦上添花,，在開展的2項大規(guī)?；@式試驗中NCI-MATCH (NCT02465060) 及 MATRIX 試驗 (NCT02664935)中，作為 MET擴(kuò)增或exon 14跳躍突變的藥物治療而全面開展,。期待MET更多的試驗數(shù)據(jù)的出現(xiàn),。