進入夏季的五月，空氣中彌漫著花草樹木的清香,，雖然已近炎熱,，但肺癌患者的日子有了更多盼頭,。

5月28日,，美國FDA宣布,，安進（Amgen）公司開發(fā)的Lumakras（Sotorasib）正式獲批上市，適應(yīng)癥為用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者[1],。

聽到這個消息后,，科普君的朋友圈瞬間炸鍋了！KRAS突變一直被冠以“不可成藥”的魔咒,，如今這頂”帽子“終于被摘掉了,。

去年12月9日，美國FDA就授予在研藥物Sotorasib（AMG 510）突破性療法認定,，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者,。

2021年02月17日，美國FDA就已受理Sotorasib的新藥申請（NDA）并授予了優(yōu)先審查,。根據(jù)優(yōu)先審查,，Sotorasib的新藥申請較標準審查周期縮短4個月，預(yù)計會在今年下半年（2021年8月16日）獲得批準?，F(xiàn)在,，比預(yù)定PDUFA日期提前了兩個多月！

此次獲批的依據(jù)是基于CodeBreaK 100臨床試驗中患者亞群的結(jié)果,。這一亞群包括124例接受免疫治療和/或化療后疾病進展的KRAS G12C突變陽性NSCLC患者,。主要結(jié)果為客觀緩解率（腫瘤被破壞或縮小的患者比例）和緩解持續(xù)時間。試驗結(jié)果顯示,，客觀緩解率為36％,，其中58％的患者持續(xù)緩解，時間為六個月或更長時間,。獲批劑量為960 毫克,，最常見的副作用包括腹瀉、肌肉骨骼疼痛,、惡心,、疲勞、肝損傷和咳嗽,。

KRAS突變約占非小細胞肺癌突變的25%,，KRAS G12C是最常見的KRAS突變類型，約占非小細胞肺癌突變的 13%,。醫(yī)生和病人最不愿意看到KRAS基因突變,，一方面因為KRAS基因突變是影響TKI類靶向藥物療效的不利因素，只要有KRAS基因突變,，常見的針對EGFR,、ALK,、ROS1等基因的靶向藥物都無法使用。另一方面,，具有KRAS基因突變的肺癌患者往往化療藥物效果不佳,，使用培美曲塞、紫杉醇等一線藥物聯(lián)合鉑類化療效果要比沒有KRAS突變的病人要差,。

如今,，KRAS突變的非小細胞肺癌患者終于等來了第一款靶向藥物的上市，這是肺癌歷史上的突破,，也是靶向治療史上一個里程碑,。據(jù)悉，2021年1月底,，Sotorasib已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心(CDE)授予突破性治療藥物資格,，期待Sotorasib在中國上市，將有更多的肺癌患者因此獲益,。

提到肺癌EGFR突變,，大家最常看到的就是19外顯子的缺失突變（外顯子19個缺失,，19del）,，和21外顯子的點突變（L858R）。這兩類突變類型被認為是EGFR的經(jīng)典突變,，占了EGFR基因突變中的80％-90％[2],。在肺癌患者中的突變頻率高，且藥物也是層出不窮,，即我們熟知的第一代,、二代、三代EGFR靶向藥物,。

除此之外,，EGFR突變中還有一類罕見突變類型，即20外顯子插入突變（外顯子20插入突變,，ex20ins突變）,，占所有EGFR突變中的4 ％-12％[3]。EGFR ex20ins的結(jié)構(gòu)多變,、腫瘤突變負荷低,，對EGFR TKIs和免疫靶向藥物普遍不敏感，且預(yù)后差,，仍以化療為標準治療方案,，一直被認為是臨床棘手難題，同時也是新藥研發(fā)的熱門靶點,。

雖然是EGFR突變中的罕見突變類型,，而一旦確診就是100%,，患者對于藥物的需求就更加急迫。

5月21日,，美國食品和藥物管理局（FDA）批準強生（JNJ）EGFR-MET雙特異性抗體Rybrevant（amivantamab-vmjw）上市,，適應(yīng)癥為用于治療在接受含鉑化療失敗后病情進展、EGFR基因外顯子20插入突變陽性（EGFRex20ins+）的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（mNSCLC）成人患者[4],。

EGFR20外顯子插入突變無藥可用的難題終于被打破了！

值得一提的是,，Amivantamab（JNJ-61186372）也是第一個獲FDA批準治療EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC的靶向藥物。

其實大多數(shù)肺癌患者對這款藥物并不陌生,，自從藥物開始臨床研究,，幾乎每次召開肺癌學術(shù)大會，都能看到Amivantamab的身影,，且每次的研究報告都會帶來令人驚喜的數(shù)據(jù),。

• 2019年ASCO大會報道了其針對EGFR和MET突變療效的一項I期臨床研究（CHRYSALIS研究）：該研究共納入108例經(jīng)治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者,，其中58例為EGFR三代藥奧希替尼耐藥患者,，27例為EGFR外顯子20插入突變患者，接受JNJ-6372治療[5],。

研究結(jié)果顯示,，58例奧希替尼耐藥患者中16例獲得部分緩解，總有效率為28%（16例部分緩解患者中：8例C797S突變,，3例MET擴增,，5例其它）。8例腫瘤部分緩解患者里包括了1例波齊替尼（Poziotinib）耐藥患者,。

進一步對EGFR 20ins患者進行亞組分析,，27例EGFR外顯子20插入突變患者經(jīng)JNJ-6372治療的客觀緩解率（ORR）為30%，疾病控制率（DCR）高達100%,！如此漂亮的數(shù)據(jù)給JNJ-6372獲突破性療法認定奠定了堅實的基礎(chǔ),，也給難治的EGFR 20ins患者帶來了新希望。

• 2020年ASCO報道了CHRYSALIS研究的第二階段數(shù)據(jù),，研究納入50例EGFR外顯子20插入突變患者,，結(jié)果顯示，在39例可評估療效的患者中,，整體有效率為36%,，其中經(jīng)治患者有效率達到41%；總體人群中位無進展生存期為8.3月,，經(jīng)治患者為8.6月[6],。

• 2020年3月10日,，F(xiàn)DA授予肺癌新藥JNJ-6372用于EGFR 20ins的突破性療法認定。

• 2020年WCLC會議上,，JNJ-6372再次報告了更大樣本量的研究數(shù)據(jù),。JNJ-6372治療81例EGFR ex20ins的鉑類經(jīng)治NSCLC，盲態(tài)獨立中心審查委員會（BICR）評估的有效率為40%,。中位DoR（疾病緩解時間）達到11.1個月,，臨床獲益率（在至少兩次疾病評估中完全或部分緩解或疾病穩(wěn)定）為74%。中位PFS（無進展生存時間）為8.3個月,，中位OS（總生存時間）為22.8個月[7],。

JNJ-6372的研究數(shù)據(jù)不斷刷新，一路高歌猛進,，也進一步推進了藥物的上市進程,。JNJ-6372在2020年12月向FDA提交上市申請，5個月后終于獲批上市,！此次獲批正是基于2020年WCLC會議上上更新的數(shù)據(jù),。

除了在EGFR 20ins，JNJ-6372在治療奧希替尼耐藥領(lǐng)域也展現(xiàn)療效,，c-MET擴增是第三代EGFR靶向藥產(chǎn)生耐藥的主要原因,，只要阻斷EGFR-cMET信號通路，防止EGFR-cMet配體結(jié)合,，就能達到抑制癌細胞生長的目的,。

• 2020年ESMO大會上，JNJ-6372聯(lián)合Lazertinib（拉澤替尼）治療三代EGFR-TKI耐藥患者,，45例患者的總體有效率為36%,，中位隨訪8.2個月，發(fā)現(xiàn)44%的患者仍在接受治療,，69％的肺癌患者持續(xù)反應(yīng),，中位PFS為4.9 個月[8]。

5月,，兩款藥物的相繼獲批給肺癌患者帶來更多治療的選擇,，科普君和大家一起期待有更多的肺癌新藥在中國獲批，讓更多的肺癌患者有藥可用,！