【原】談及免疫治療，只知道PD-1單抗,？談及聯(lián)合治療,只知道靶免聯(lián)合,？

找藥寶典 2020-11-17

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編前語

談及免疫治療，只知道PD-1單抗,？談及聯(lián)合治療,只知道靶免聯(lián)合,？說明是中了PD-1的毒太深，必須看此文解毒,！

由于HCC腫瘤微環(huán)境具有潛在的免疫源性和典型的炎癥特征,，晚期肝細胞癌的免疫治療已然成為晚期肝癌患者必不可少的治療策略。目前在肝癌免疫領域取得成功較多的集中在免疫檢查點抑制劑,，比如PD-1/PD-L1單抗等,，但腫瘤的免疫治療不止于此，腫瘤疫苗（GPC-3疫苗,，AFP疫苗等）,，細胞免疫治療(TIL、CAR-T)以及非特異性免疫調節(jié)劑在肝癌治療中也開展了I / II期研究,，也取得不錯的進展,。肝癌的免疫治療的趨勢不是僅局限于靶向藥物和免疫藥物的聯(lián)合，此外不同的免疫治療方式之間的聯(lián)合,，也是未來肝癌免疫治療發(fā)展的一大趨勢,，下面我們?yōu)榇蠹蚁到y(tǒng)性的盤點。

一,、免疫單藥篇

納武利尤單抗拿下二線,，巧取一線

基于I/II期checkmate-040研究結果，納武利尤單抗治療索拉非尼經治的晚期肝癌患者,，主要研究終點ORR為：劑量遞增組為15%,，隊列擴展組為20%。而且高級別的不良反應事件發(fā)生率僅為20%,。所以FDA批準納武利尤單抗二線治療晚期HCC患者,。

基于III期的Checkmate-459試驗，該研究為納武利尤單抗與索拉非尼頭對頭比較一線治療晚期HCC患者的療效,。雖然主要研究終點OS未達到顯著的統(tǒng)計學差異（16.4m vs 14.7m HR,，0.85、95％CI,，0.72-1.02）,，但是納武利尤單抗組患者的生存質量更好，所以NCCN指南將納武利尤單抗推到一線治療的地位,，雖然指出只有不適合使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）或其他抗血管生成藥物的患者,，但也是首個肝癌一線治療的免疫單藥。

帕博利珠單抗二線地位飄搖

FDA加速批準帕博利珠單抗二線治療晚期肝癌的適應癥是基于Phase II期Keynote-224試驗結果,，Ketruda治療之前接受過索拉非尼的肝癌患者,，中位無進展生存期PFS為4.9個月,，OS為12.9個月，12個月生存率為54%,。KEYNOTE-240是KEYNOTE-224的III期驗證性試驗,，發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗在二線治療HCC患者的III期臨床KEYNOTE-240研究中，沒有達到OS和PFS的主要終點,。與對照組相比,，K藥組的PFS和OS都有一定程度地改善。死亡風險降低了22%,，OS為13.9 vs. 10.6個月（HR=0.781,，P=0.0238）；PFS為3.0 vs. 2.8個月（HR=0.718,，P=0.0022）,。但PFS的HR預設是0.60，α值為0.2%,；OS是0.65,，α值為2.3%，所以ESMO指南將K藥從肝癌二線治療的神壇下拉下,。

CTLA-4單抗:tremelizumab一枝獨秀!

CTLA-4是共刺激分子B7-1和B7-2的競爭性抑制劑,，對CD28具有很高的活性。通過阻止B7和CD28的連接,，CTLA-4抑制抗原呈遞細胞與T細胞相互作用中的信號,，從而導致T細胞抑制。在這種情況下,，抗CTLA-4會釋放該檢查點,，從而增強抗腫瘤免疫力。迄今為止,，ipilimumab和tremelimumabare已獲批準用于晚期癌癥的兩種抗CTLA-4藥物,，其中tremelimumab是首個在HCC中測試的免疫檢查點抑制劑。另一項針對19位患者的開放標簽研究顯示了相似的結果（ORR為26％,，中位反應時間（mTTP）為7.4 mo,，mOS12.3 mo）。最近,， 2020 ASCO虛擬會議上介紹了study 22（NCT02519348）的結果,，該結果評估了Durvalumab聯(lián)合tremelimumab及其兩者的結合。study 22是一項多臂,、二期研究,，探索T、D、T75+D,、T300+D四種方案二線治療晚期肝癌的安全性和有效性,。最終69例患者被隨機分配至tremelimumab單臂中。結果顯示tremelimumab組具有良好的療效（mOS,，15.1 m,，95％CI，10.9-NR,；ORR，7.2％,，95％CI,，2.4-16.1；中位反應時間（mDOR）24.0 m）,。其中3-4級不良事件的發(fā)生率為42.0％,。盡管ipilimumab尚未在HCC中作為單一藥物進行評估，但最近被批準與nivolumab聯(lián)用,。迄今為止,，尚無關于將抗PD-L1藥物單藥治療晚期肝癌的臨床試驗，但這些藥物在聯(lián)合療法試驗中取得了積極的成果,。

二,、靶免聯(lián)合篇

1.阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗引領靶免新趨勢！

近期,，臨床III期試驗IMbrave150相關研究數(shù)據(jù)表明atezolizumab聯(lián)合抗血管生成藥貝伐珠單抗（bevacizumab）顯著降低晚期不可手術切除的肝癌患者的死亡風險,，且明顯改善患者生存質量，成為首個不可切除的晚期肝癌的一線聯(lián)合治療方案[122],。該“T+A”免疫聯(lián)合療法是目前全球公認的一線治療方案,，也是CSCO指南推薦的唯一一個一線首選（Ⅰ級專家推薦）免疫治療方案。

2. PD-1單抗攜手CYLA-4抑制劑,，闖進FDA

3月11日,，百時美施貴寶（BMS）宣布，美國FDA已批準PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）聯(lián)合CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者,。Opdivo+Yervoy是FDA批準的首個也是唯一一個針對肝癌患者的雙免疫療法,，該批準是基于CheckMate-040的臨床1/2期研究結果。整體患者的ORR為33%,，其中CR（完全緩解）率為8%,、PR(部分緩解)率為24%，無論PD-L1表達水平高低與否,，均有看到獲益者,。

3. 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼ORR高達46%！

KEYNOTE-524旨在評價肝癌靶向治療一線藥物侖伐替尼（lenvatinib）聯(lián)合帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療不可切除的肝癌，今年ASCO最新數(shù)據(jù)顯示,，該聯(lián)合方案對肝癌的客觀緩解率ORR高達46%,，但其臨床應用還有待于III期臨床實驗數(shù)據(jù)的進一步證實。

4.雙免D+T,，一線OS長達18.7m,！期待喜馬拉雅之巔！

PD-L1單抗Durvalumab（德瓦魯單抗,I藥）聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab（T藥）治療晚期肝細胞癌患者,，結果發(fā)現(xiàn)T300+D組（n=65）：患者使用300 mg T藥+ 1500 mg I藥 1個療程后使用I藥 [Q4W],，患者的中位OS高達18.7m，ORR為22.7%,。

除此之外,，下表給出更多靶免聯(lián)合方案，其中包括很多國產PD-1單抗的異軍突起之勢,。

此外還有國產的PD-1單抗比如卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已經被CSCO指南收錄一線和二線治療,，信迪利單抗聯(lián)合IBI305，ORR最高達33.3%和Penpulimab（PD-1單抗）聯(lián)合安羅替尼ORR達24%,，特瑞普利單抗和替雷利珠單抗在晚期肝癌也開展多項免疫聯(lián)合靶向的臨床試驗,。

三、細胞免疫治療

1.CAR-T療法

2020年5月5日,，由翟博教授團隊（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院）與李宗海教授共同合作完成的靶向GPC3 的CAR-T細胞治療晚期肝細胞癌（HCC）的I期臨床研究結果于Clinical Cancer Research（CCR）在線發(fā)表,。這是靶向GPC3 CAR T細胞治療肝細胞癌的全球首個臨床試驗。

該研究納入了13例GPC3表達陽性的晚期HCC患者,，采用Y035 CAR-GPC3 T細胞治療,。13例受試者中2例獲得部分緩解（PR），3年,、1年,、6個月生存率分別為10.5%、42.0%和50.3%,，中位生存時間（OS）為278天（95%CI：48,，615天）。

幸運的是,，我們平臺也有幸對接到這個CAR-T的臨床試驗,，初治的以及標準治療失敗的肝細胞癌患者都可以填表報名嘗試入組這個臨床試驗。感興趣的話,，點擊文末的閱讀原文報名,。

2 腫瘤浸潤淋巴細胞TIL療法

TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細胞，加入生長因子IL-2進行體外大量擴增,，再回輸?shù)交颊唧w內,，從而擴大免疫應答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤腫瘤的方法。TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織,，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液,，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據(jù)估計,，腫瘤里分離出的免疫細胞,，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞,，不到0.5%,。2019年6月，F(xiàn)DA批準腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療方法LN-145為突破性的治療指定,，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮,，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應率(ORR)為44%，LN-144是由Iovance公司近期研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的另一種專門針對黑色素瘤的免疫療法,，疾病控制率達80%,，是晚期黑色素瘤患者的希望,。我們平臺也有幸對接到TIL的臨床試驗,，標準治療失敗的肝細胞癌患者都可以填表報名嘗試入組這個臨床試驗。感興趣的話,，點擊文末的閱讀原文報名,。

3.細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）

CIK細胞作為一種NK細胞樣T淋巴細胞的異質性細胞群，兼具NK細胞和T淋巴細胞的優(yōu)點,，可以在沒有信使的作用下識別癌細胞,，如同 “ 細胞導彈 ” ，能精確 “ 點射 ” 腫瘤細胞,，且不會傷及 “ 無辜 ” 的正常細胞,。在國外的一項關于CIK細胞的大型綜述中同樣也表明，在384例肝細胞癌患者接受CIK細胞治療以后,，65.6%的患者病情得到緩解或穩(wěn)定,，副作用輕微，無進展生存率較對照組明顯提高,。此外,，多項臨床試驗均證明，CIK細胞不僅能提高患者化療的效果,，還能減輕肝癌術后的復發(fā)和轉移,。一項包含8項隨機對照研究的Meta分析顯示：CIK細胞可降低肝癌患者1年和3年的術后復發(fā)率，提高1-5年總的生存率,。

4.天然殺傷（NK）細胞

NK細胞作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分,，與T、B細胞并列的第三類群淋巴細胞。　這是一種新型的療法,，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞,，并對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR,。這些CAR NK細胞回輸給患者,。　與CAR-T療法相比，其最大的優(yōu)勢在于不會引起移植物抗宿主病(GVHD),，這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病,。由于NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者,，而無需進行匹配,。

四、癌癥疫苗

腫瘤疫苗（tumor vaccine）是近年研究的熱點之一,。腫瘤疫苗接種的目的是通過激發(fā)特異性效應T細胞來誘導和延續(xù)腫瘤特異性免疫應答以降低腫瘤負荷和控制腫瘤復發(fā),。其中最突出的包括Glypican 3（GPC3），甲胎蛋白（AFP）以及溶瘤病毒疫苗等,。

對33例晚期HCC患者進行GPC3肽疫苗的初步I期研究表明,，該疫苗耐受性良好，1例患者部分緩解（3％）,，19例患者在2個月時病情穩(wěn)定（58％）,。90％的患者用特定GPC3疫苗誘導后出現(xiàn)細胞毒性T淋巴細胞應答，與總體存活相關,。最近進行的針對GPC3分子的肝細胞癌疫苗的II期研究發(fā)現(xiàn)與未接種疫苗的患者相比,，在術后12個月接受十劑疫苗接種的患者的HCC復發(fā)風險顯著降低。接受外科手術聯(lián)合疫苗治療的組的1年復發(fā)率為24％,，而僅接受手術治療組的1年復發(fā)率是前者的兩倍為52.4%（p = 0.047）,，2年時的復發(fā)率為61.9％（p = 0.387）。這標志著用于HCC治療的疫苗免疫療法取得了重大進步,。此外還有樹突狀細胞（DC）疫苗和溶瘤病毒疫苗（OVs）,。

給肝癌患者的話

肝癌的治療近3年發(fā)展迅速，目前我們熟知的免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單抗的免疫治療很快成為基礎,，除了作為單一療法,，也可與其他檢查點抑制劑和激酶抑制劑聯(lián)合使用之外，新型免疫療法研發(fā)也給晚期患者帶來了更多的希望和治療選擇,，所以免疫檢查點抑制劑聯(lián)合細胞免疫治療或者腫瘤疫苗也是之后肝癌免疫治療的更大發(fā)展空間,。目前在研的臨床試驗在上文中都給大家展現(xiàn)，除了進口PD-1/PD-L1單抗在研之外,，國產的PD-1單抗也是奮起直追,，相信不需要太久,，肝癌的免疫王朝會再次迎來盛世，上面的臨床試驗偏多,，我司平臺也對接了很多上述的臨床試驗,，大家可以掃碼加微信，了解更多肝癌免疫試驗,。