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▲ FDA阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐一線用于HCC患者 該申請(qǐng)的審查是在FDA的Orbis項(xiàng)目倡議下進(jìn)行的,，該項(xiàng)目為國際合作伙伴之間同步提交和審批腫瘤藥物提供了框架支持。根據(jù)FDA的說法,，由于不同國家/地區(qū)的監(jiān)管申請(qǐng)時(shí)間可能存在顯著差異,，國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的合作可能使癌癥患者盡早的獲取新藥。5 關(guān)于IMbrave150試驗(yàn) 本次阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗獲批的主要依據(jù)是全球多中心III期臨床試驗(yàn)IMbrave150的研究結(jié)果,。與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物索拉非尼相比,，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療顯著改善了總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。4 這些結(jié)果發(fā)表在2020年5月14日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,。6 IMbrave150試驗(yàn)（NCT03434379）是一項(xiàng)多中心,、國際性,、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的臨床試驗(yàn),，招募的是501名先前未接受過系統(tǒng)性治療的無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞肝癌患者,，按2:1隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組接受 阿替利珠單抗1200mg 靜脈輸注,，接著在同一天給予貝伐珠單抗單抗 15 mg/kg 靜脈輸注,，每3周為一個(gè)周期；對(duì)照組接受 索拉非尼 400mg 口服治療,，每天2次,，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。 主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）和由獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)（IRF）根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）,。其它次要研究終點(diǎn)包括由IRF根據(jù)RECIST 1.1 和 mRECIST 評(píng)估的總體反應(yīng)率（ORR）,。 ① 接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的患者中位OS 尚未達(dá)到，接受 索拉非尼 治療的患者中位OS為 13.2 個(gè)月,，聯(lián)合治療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 42%（HR=0.58）,； ▲ IMbrave150試驗(yàn)OS情況對(duì)比 ② 接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的患者中位PFS為 6.8 個(gè)月，接受 索拉非尼 治療的患者中位PFS為 4.3 個(gè)月,，疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 41%（HR=0.59）,； ▲ IMbrave150試驗(yàn)PFS情況對(duì)比 ③ 按RECIST 1.1評(píng)估，接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的患者ORR為 28%,，接受 索拉非尼 治療的患者ORR為 12%（p <0.0001）,； ④ 按mRECIST評(píng)估，接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的患者ORR為 33%,，接受 索拉非尼 治療的患者ORR為 13%（p <0.0001）,； ▲ IMbrave150試驗(yàn)次要研究終點(diǎn)情況對(duì)比 在接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的肝細(xì)胞肝癌患者中，有38％的人發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)（3-4級(jí)）,，最常見的不良反應(yīng)（在≥20％的患者中出現(xiàn)）是高血壓,、疲勞和蛋白尿。 關(guān)于阿替利珠和貝伐珠單抗 阿替利珠單抗（Tecentriq,，泰圣奇?）,，是設(shè)計(jì)用于結(jié)合PD-L1蛋白的單克隆抗體。阿替利珠單抗與腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1結(jié)合,，從而阻止其與PD-1和B7.1受體的相互作用,。通過抑制PD-L1，阿替利珠單抗可以重新激活T細(xì)胞阿替利珠單也可能影響正常細(xì)胞,。 ▲ 阿替利珠單抗的作用機(jī)制 貝伐珠單抗（Avastin,，安維汀?），是一種生物抗體,，旨在與VEGF蛋白質(zhì)特異性結(jié)合,，該蛋白質(zhì)在腫瘤的整個(gè)生命周期中起著重要作用,，以發(fā)育和維持血管，這一過程稱為血管生成,。 貝伐珠單抗被設(shè)計(jì)為通過直接結(jié)合VEGF蛋白來阻止與血管細(xì)胞受體的相互作用,，從而干擾腫瘤的血液供應(yīng)。腫瘤的血液供應(yīng)被認(rèn)為對(duì)于腫瘤在體內(nèi)生長和擴(kuò)散的能力至關(guān)重要（轉(zhuǎn)移）,。 ▲ 貝伐珠單抗的作用機(jī)制 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合用藥具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的潛力,，貝伐珠單抗除了具有既定的抗血管生成作用之外,，還可以通過抑制VEGF相關(guān)的免疫抑制,、促進(jìn)T細(xì)胞腫瘤浸潤以及啟動(dòng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)阿替利珠單抗恢復(fù)機(jī)體抗癌免疫的能力,。 肝膽腫瘤需要做免疫標(biāo)志物檢測(cè),？ 《中華肝膽外科雜志》2020年2月第26卷第2期發(fā)表的《肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識(shí)》指出： 肝膽腫瘤免疫治療前（PD-1單抗、PD-L1單抗,、CTLA-4單抗）不建議通過常規(guī)基因篩查選擇免疫治療優(yōu)選人群,，但可結(jié)合臨床實(shí)際情況或者臨床試驗(yàn)，對(duì)患者進(jìn)行組織學(xué)或血清學(xué) PD-L1,、TMB,、MSI等檢測(cè)，探索免疫治療有效的分子診斷標(biāo)志物,。7 參考資料： 1.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版） 2.Altekruse S F, McGlynn K A, Dickie L A, et al. Hepatocellular carcinoma confirmation, treatment, and survival in surveillance, epidemiology, and end results registries, 1992‐2008[J]. Hepatology, 2012, 55(2): 476-482. 3.Qin Shukui,Ren Zhenggang,Meng Zhiqiang et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol., 2020, 21: 571-580. 4.https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-atezolizumab-plus-bevacizumab-unresectable-hepatocellular-carcinoma 5.https://www./media/press-releases/14856/2020-05-29/fda-approves-genentechs-tecentriq-in-com 6. Finn Richard S,Qin Shukui,Ikeda Masafumi et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.[J] .N. Engl. J. Med., 2020, 382: 1894-1905. 7.《肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識(shí)》.中華肝膽外科雜志 2020年2月第26卷第2期 |
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