晚期/進展期肝膽惡性腫瘤目前治療辦法有限,，探索新的治療方法意義重大。

2019/7/23,，默沙東（MSD）和衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合宣布,，美國FDA已經授予帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）與侖伐替尼（Lenvatinib）的KL組合療法針對不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌（HCC）患者的一線治療突破性療法認定[1],。

主要基于的是1b期試驗KEYNOTE-524/Study 116的最新中期結果，2019年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上更新了帕博利珠單抗（Pembrolizumab）聯(lián)合樂伐替尼的Ib期研究結果,，患者接受侖伐替尼12mg（體重≥60kg）或8mg（體重<60kg）口服,，每天1次；聯(lián)合帕博利珠單抗200mg,，靜脈用藥,，每3周1次。共入組30例患者接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療,。 30例患者納入療效分析,，腫瘤應答分別由研究者按mRECIST和RECIST 1.1進行評估，其中ORR（客觀應答率）分別為43.3%和53.3%,，DCR (疾病控制率)分別為96.7%和90.0%,。最常見的TEAE為食欲減低（63%）和高血壓（60%），未觀察到新的不良事件[2],。

在膽管癌上,，我們中心的小規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)PD-1抗體聯(lián)合樂伐替尼的ORR（客觀應答率）和DCR (疾病控制率)分別為21.4%和93%，不良反應可接受[3],。隨著樣本量的擴大,，療效仍然穩(wěn)定。

免疫治療聯(lián)合靶向治療在肝細胞癌上初步結果令人矚目,！

將免疫治療聯(lián)合靶向治療也在陸續(xù)探索中,，初步的結果令人非常鼓舞。在進展期的肝細胞癌的患者中,， PD-L1 （阿特珠單抗,，T藥）聯(lián)合貝伐珠單抗（安維汀，Avastin）的TA方案的有效應答率達到34%,，恒瑞PD-1 SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼以及雙免疫治療均取得較好的應答,，這在晚期肝癌患者中是十分令人鼓舞的[4-6]。就在幾月前,，PD-L1 （阿特珠單抗,，T藥）聯(lián)合貝伐珠單抗（安維汀，Avastin）的TA方案也被批準為局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌（HCC）患者的一線治療突破性療法認定,。

在精準醫(yī)療時代,，我們相信結合更多的免疫靶向的標志物，如PD-L1的表達,，TMB,，MSI，新抗原負荷,，免疫相關基因表達,，CD8+T等TIL細胞,，循環(huán)腫瘤DNA（cfDNA）以及腸道菌群，動態(tài)監(jiān)測,，定期評效,，對找出更適合的治療人群意義更大[7]。

而傳統(tǒng)局部治療（TACE介入/RFA消融/放療）仍然會在免疫聯(lián)合治療中體現(xiàn)出極為經典且重要的作用[4],，免疫治療+靶向治療+傳統(tǒng)局部治療的免疫3.0立體時代也正在開啟,！

我們相信，在不久的未來,，肝癌的系統(tǒng)治療將會重新定義,，KL和TA等精準免疫聯(lián)合方案將展現(xiàn)出更強的力量，挽救更多的患者,。

PD-1抗體（Pembrolizumab/ Avelumab）聯(lián)合阿昔替尼（Axitinib）在腎癌上取得了巨大成功,，改寫了晚期腎癌的一線指南[8-9]。北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科趙海濤教授課題組也正在開展特瑞普利單抗（PD-1, JS001）聯(lián)合阿昔替尼（NCT04010071）在肝膽惡性腫瘤（包括肝細胞癌以及膽道腫瘤）二線治療的單臂臨床試驗,，歡迎既往系統(tǒng)性抗腫瘤治療失敗的肝膽惡性腫瘤患者參與我們的臨床試驗,，希望此個臨床試驗能夠為患者帶來獲益。

匯總,！已上市或在研究的PD-1/PD-L1/CTLA-4藥物除了K藥、O藥,、T藥,，還有國內君實、信達,、恒瑞等公司的一些藥物,，具體見下表。

參考文獻：

1.    Merck and Eisai Receive Third BreakthroughTherapy Designation from FDA for KEYTRUDA? (pembrolizumab) plus LENVIMA?(lenvatinib) Combination Treatment. Retrieved 2019-07-23,

2.     Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. 2019 AACR, CT061/18

3.    Lin J, Shi W, Zhao S, et al. Lenvatinib pluscheckpoint inhibitors in patients (pts) with advanced intrahepaticcholangiocarcinoma (ICC): Preliminary data and correlation with next-generationsequencing. Journal of Clinical Oncology, 2018; 36: 500.

4.     Kudo M.Targetedand immune therapies for hepatocellular carcinoma: Predictions for 2019 andbeyond[J]. World Journal of Gastroenterology, 2019,25(7): 789.

5.     Atezolizumab+ bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC): safety and clinical activityresults from a Phase Ib study. at https://oncologypro./Meeting-Resources/ESMO-Asia-2018-Congress/Atezolizumab-bevacizumab-in-hepatocellular-carcinoma-HCC-safety-and-clinical-activity-results-from-a-Phase-Ib-study.ESMO 2018

6.    Jonathan J. Havel, Diego Chowell &Timothy A. Chan. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitorimmunotherapy.  Nature Reviews Cancer, 2019.

7.    Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al.Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. NEngl J Med  2019 Mar21;380(12):1103-1115.

8.    Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumabplus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med.2019 Mar 21;380(12):1116-1127