 林奇綜合征（Lynch syndrome）,，由DNA錯配修復基因突變引起,，是最常見的遺傳性癌癥易感性，有高風險罹患結(jié)直腸癌,、子宮內(nèi)膜癌,，及其他惡性腫瘤。經(jīng)常進行結(jié)腸鏡檢查能夠及時摘除息肉,，對林奇綜合征患者的生存有很大助益,。然而，結(jié)腸鏡檢查也有其固有局限性,，比如有些林奇綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌會繞過前期的腺瘤期,，無法通過結(jié)腸鏡切除息肉來進行預防。因此,，化學預防就顯得格外重要了,，比如阿司匹林,。 1988年，Kune及其同事在一項結(jié)腸癌病例對照研究中第一次報道了阿司匹林及其他非甾體抗炎藥具有明顯的保護作用,。此后,，超過100項觀察性研究確認了阿司匹林對癌癥的預防作用。一系列的腺瘤預防試驗也報道了阿司匹林對新息肉的形成有預防作用,。對阿司匹林用于心血管患者的試驗進行回顧分析發(fā)現(xiàn),，隨機分配到阿司匹林組的參試者，在3~5年后,，癌癥發(fā)病率和病死率顯著降低,。婦女健康研究中，1.8萬多名女性被隨機分配,，分別接受隔日100mg阿司匹林或維生素E,，干預10年后，未發(fā)現(xiàn)對癌癥發(fā)病率有影響,，但18年后,，隨機分配到阿司匹林組的參試者結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著降低。 世界首個把阿司匹林用于林奇綜合征的大型化學預防試驗是CAPP2研究,，即Cancer Prevention Programme（CaPP），原來叫Concerted Action Polyposis Prevention（CAPP）,。CAPP2開始于1999年,，至2005年期間共入組了937名林奇綜合征患者，平均年齡45歲,，其中861名林奇綜合征患者同意隨機分配,，分別分配到600mg/天阿司匹林組、或30g抗性淀粉組,，平均治療25個月（2年零1個月）,。2008年，CAPP2的研究人員發(fā)布的最初報道稱：兩組的結(jié)直腸腺瘤新發(fā)率沒有顯著差異,；然而,，隨著第一例CAPP2參試者隨訪達10年，平均隨訪達55.7個月,，研究人員2011年的分析發(fā)現(xiàn)：那些隨機分配到阿司匹林組的參試者結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著降低,，降幅達59%（hazard ratio-HR, 0.41）；2020年,，研究人員又報道了入組20年的結(jié)果,，此時所有參試者的隨訪時間都超過了10年，這項最新結(jié)果刊登于《柳葉刀》上,。 結(jié)果中有3個關(guān)鍵點： ①盡管距離試驗開始已經(jīng)過去了20年,，但600mg/天阿司匹林組的林奇綜合征患者結(jié)直腸癌發(fā)病率仍降低得非常明顯（HR,，0.56），表明了阿司匹林的持續(xù)效應(yīng)——林奇綜合征患者在一段時間內(nèi)（平均25個月）每天服用阿司匹林,，結(jié)直腸癌發(fā)病率維持降低,、持續(xù)20年； ②阿司匹林的獲益在開始治療5年后才出現(xiàn),，這跟在其他非林奇綜合征研究中所發(fā)現(xiàn)的阿司匹林的滯后效應(yīng)相一致,，比如上文提到的婦女健康研究，及阿司匹林的心血管獲益研究,； ③在林奇綜合征女性患者中,，服用阿司匹林者子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率降低（HR，0.5）,，但未達統(tǒng)計學顯著性,，因此不能就此得出結(jié)論。 在安全性上,，治療期間阿司匹林組的嚴重不良事件跟安慰劑組相比沒有顯著差異,，大出血和其他嚴重不良事件都不常見。 在植物,，水楊酸負責調(diào)節(jié)應(yīng)對感染的凋亡反應(yīng),，阿司匹林（乙酰水楊酸）在人類腸道可能也有類似的促凋亡作用，從而對惡變前的異常細胞進行強勢破壞,。 值得注意的是,，對于非結(jié)直腸林奇綜合征相關(guān)癌癥，阿司匹林組和安慰劑組均發(fā)生了36例,，阿司匹林對結(jié)直腸外的腫瘤預防效果不明顯,。這跟婦女健康研究的長期隨訪結(jié)果一致，低劑量阿司匹林只對結(jié)直腸癌預防效果明顯,，而且10年后才顯現(xiàn),。 基于這項長期隨訪的結(jié)果，是否應(yīng)對所有林奇綜合征患者常規(guī)推薦600mg/天的阿司匹林呢,？很多臨床指南都推薦給林奇綜合征患者處方阿司匹林，這項研究對此提供了新的強力證據(jù)——對DNA錯配修復基因缺陷的年輕攜帶者應(yīng)處方阿司匹林,。為什么是年輕攜帶者呢,？CAPP2的參試者都相對年輕，入組時的平均年齡是45歲,。如果是老人呢,？對此有一項研究——阿司匹林在減少老年人事件中的作用（Aspirin in Reducing Events in the Elderly,，ASPREE）試驗,，在1.9萬余名健康老年人中評價了100mg/d阿司匹林對比安慰劑的作用，參試者中位年齡74歲,，研究顯示：4.7年的治療后，阿司匹林相關(guān)大出血事件顯著增加（HR,，1.38）,。由此可見，盡管CAPP2研究中,，阿司匹林與安慰劑組不良事件相似,，但不能忽略的一點是背后的年齡因素。不止出血風險,，ASPREE研究還有一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：盡管癌癥發(fā)病率沒有增加,，但阿司匹林組癌癥相關(guān)死亡率增加了。這是否意味著阿司匹林對老年人有著不同的生物學作用,，仍然是個亟待解答的重大課題,。 CAPP2研究所顯示出的阿司匹林的持續(xù)效應(yīng)，給我們提示了一個有意思的可能：在年輕成人中可能存在一個最佳時間窗口,，這一時期短期應(yīng)用阿司匹林就可令收益最大化,，達到最佳風險/獲益比。 除了阿司匹林用藥時機,，其最佳劑量,、用藥時長，以及哪些林奇綜合征患者應(yīng)該接受阿司匹林化學預防均是懸而未決的問題,。CAPP2的亞組分析表明，阿司匹林的化學預防作用在肥胖的林奇綜合征患者身上可能是最明顯的,，而結(jié)直腸癌發(fā)病風險低的人獲益最小，比如已經(jīng)接受過結(jié)腸切除術(shù)的患者,。 至于劑量，更低劑量的阿司匹林（100mg/d,、300mg/d）是否與600mg/d一樣，有同樣的降低林奇綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)病率的作用呢,？為了解決這一問題,，CAPP3研究已經(jīng)在開展中,，1882例林奇綜合征患者的結(jié)果將告訴我們答案,。在此之前,，CAPP2提供了強力的理由對大多數(shù)林奇綜合征患者給予阿司匹林預防性治療,。 市面上售賣的阿司匹林有多種規(guī)格，從25mg~300mg,，甚至500mg都有,，如果是300mg，那么林奇綜合征患者每天2片阿司匹林,、連吃2年,，就能顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風險，并維持降低長達十幾,、二十年,，當然，這種獲益是從開始服藥后5年左右才變得明顯的,。 三十多年累積的證據(jù)表明,，阿司匹林能降低普通人群的癌癥風險，而且其保護作用呈現(xiàn)“滯后效應(yīng)”,，服藥后3年~10年才會顯現(xiàn),，但同時這些研究隨訪25年以上的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的保護作用沒有消失,，一直存在,，呈現(xiàn)出“短期服藥,，長期保護”的效果,。 參考文獻： Lancet 2020;395:1855-1863 Lancet 2020;395:1817-1818 |
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