說到阿司匹林,，大家并不陌生,，小到日常感冒發(fā)熱、牙痛,、神經(jīng)痛等,，大到腦缺血、心絞痛,、風濕性疾病中都可以看到阿司匹林的身影,。近些年，阿司匹林被發(fā)現(xiàn)可以預防結直腸癌等消化道腫瘤,。

在結直腸癌中,，具有家族聚集情況的病例約占所有病例的20%~30%，林奇綜合征（LS）是較常見的遺傳性結直腸癌綜合征,，約占所有結直腸癌的3%,。早期由于對LS的遺傳學知識了解較少，所以將其命名為遺傳性非腺瘤性結直腸癌（HNPCC）,，它是一種常染色體顯性遺傳疾病,，即有50%的可能性遺傳給下一代，男女遺傳的概率相同,。LS容易得多種癌癥,，包括結直腸癌、胃癌,、子宮內(nèi)膜癌,、卵巢癌、胰腺癌等,。

從病例對照研究,、流行病學、息肉預防研究和阿司匹林心血管預防試驗的長期回顧中,，有大量證據(jù)表明,，長期定期服用阿司匹林（乙酰水楊酸）和其他非甾體抗炎藥可降低結直腸癌和其他癌癥的發(fā)病率,。

然而，阿司匹林在預防結直腸癌（包括LS）方面的作用機制尚不清楚,，不清楚干預措施需要多長時間才能完全生效,，也不清楚有時限的干預措施能夠提供保護作用的期限。

近期,，發(fā)表在The Lancet上的一篇報道（DOI:https:///10.1016/S0140-6736（20）30366-4）揭示了其中的奧秘,，這是英國進行的一項癌癥預防計劃試驗2（The Cancer Prevention Programme 2，CAPP2）中的回顧性分析結果,，該試驗始于1999年,，其研究對象是LS患者，通過長達10年的隨訪和基于登記的20年數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),，LS攜帶者每天服用兩粒標準的阿司匹林,，持續(xù)2年，可顯著降低其結直腸癌發(fā)病率,。LS患者的結直腸癌發(fā)病率會持續(xù)10年以上,，但直到發(fā)病后5年左右才顯現(xiàn)出來。

圖1 The Lancet關于該研究的報道

研究方法

在CAPP2雙盲隨機試驗中,，來自全球43個國際中心的861例患者[歐洲707（82%）、澳大拉西亞112（13%）,、非洲38（4%）和美洲4（<1%）]）被隨機分配兩組,，每天分別服用600 mg阿司匹林（n=427）或安慰劑（n=434），自招募以來對癌癥結果至少進行了10年的監(jiān)測,，對英國,、芬蘭和威爾士的參與者進行了長達20年的監(jiān)測。所有參與者的主要終點是結直腸癌的發(fā)展,，并根據(jù)治療意向和方案進行了分析,。

圖2 試驗資料

研究結果

1999年1月至2005年3月,，937例平均年齡45歲的LS患者開始接受治療,，其中861例患者同意隨機分配到阿司匹林組或安慰劑組，參與者平均隨訪10年,。

圖3 整個CAPP2隊列數(shù)據(jù)

427例服用阿司匹林的受試者中有40例（9%）患上了結直腸癌，而434例服用安慰劑的受試者中有58例（13%）患上了結直腸癌,。Cox比例危險度分析顯示阿司匹林組與安慰劑組的危險比（HR）顯著降低0.65（95%CI 0.43~0.97,；P=0.035）。多原發(fā)性事件的負二項回歸分析的發(fā)生率為0.58（95%CI 0.39~0.87,；P=0.0085）,。

圖4 癌癥發(fā)病率的Cox比例風險和負二項回歸分析

在36例服用阿司匹林的受試者和36例服用安慰劑的受試者中報告了非結直腸癌LS癌癥，意向治療和按方案分析顯示無影響,。對于所有LS癌癥的合并,，意向治療分析沒有達到顯著性，但按方案分析顯示阿司匹林組的總體風險顯著降低（HR=0.63,，95%CI 0.43~0.92,；P=0.018）。在干預階段,，阿司匹林組和安慰劑組的不良事件相似。

圖5 所有CAPP2研究參與者首次發(fā)生結直腸癌的時間和所有LS癌癥的時間分析結果

（A）按意向治療分析（n=427阿司匹林,，n=434安慰劑）;

（B）所有服用2年阿司匹林或安慰劑的患者的完成治療分析（n=259阿司匹林；n=250安慰劑）;

（C）所有LS癌癥的意向治療分析;

（D）所有LS癌癥的完成治療分析,。

結論思考

這項對癌癥患者的長期隨訪證實,，每天600 mg阿司匹林可以降低LS患者患結直腸癌的風險。雖然該項研究已經(jīng)在每個方案分析中顯示了保護作用（即,，將重點限制在那些在干預階段定期服用阿司匹林的人）,，但這項分析在每個方案組和現(xiàn)在所有參與者的意向-治療分析中都證實了阿司匹林的延長作用。

阿司匹林的防癌作用機制尚待證實,，“護士健康研究”中的一系列非甾體抗炎藥在癌癥預防中的益處以及PIK3CA突變與大腸癌對阿司匹林的反應之間的關系表明,，抑制炎癥的作用是長期有效的。

該研究測試了單劑量阿司匹林（每天600 mg）的作用,，證實了該劑量對長期預防結直腸癌有效,。然而，就獲益（降低癌癥風險）和風險（胃腸道出血）之間的平衡而言,，這是否是阿司匹林的最佳劑量尚待確定,。

為了解決劑量問題，該研究團隊已經(jīng)進行了CaPP3試驗,，這是一項隨機劑量非劣效試驗,，阿司匹林劑量設定為每日600 mg，與每日300 mg和100 mg進行對照,，以盲法給藥2年,，然后再進行開放標簽治療3年，之后每年評估Lynch綜合征癌癥,，該研究于2019年3月31日已經(jīng)結束招募,，第一次數(shù)據(jù)分析將在2024年進行，期待阿司匹林帶來的新驚喜,。