近日,，阿斯利康與第一三共宣布針對抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）簽訂全球開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，雙方共同負責(zé)DS-8201在全球（日本除外）的開發(fā)和商業(yè)化,，第一三共保留在日本的市場專有權(quán)并全權(quán)負責(zé)生產(chǎn)和供應(yīng),。為此，阿斯利康向第一三共支付13.5億美元首付款,，以及后續(xù)的研發(fā)注冊和商業(yè)里程金,，交易金額總計69億美元。

在全球制藥行業(yè),，大小公司之間的交易歷來十分頻繁,，且不說那些實力雄厚自帶光環(huán)的跨國制藥巨頭，就連背靠資本扶持的初創(chuàng)生物醫(yī)藥公司也能在交易市場掀起收購的狂風(fēng)巨浪,。近年來,，阿斯利康在產(chǎn)品和公司收購方面倒是一直十分審慎，此次與第一三共達成的這筆總額69億美元的合作也是阿斯利康為數(shù)不多的大手筆收購,，著實引人關(guān)注,。

那么不禁要問：阿斯利康此次為何愿意不惜重金收購DS-8201這項資產(chǎn)？

阿斯利康的雄心

腫瘤是全球藥品市場規(guī)模最大的一個疾病領(lǐng)域,，據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計,，2018年全球TOP10藥品銷售收入合計880億美元，其中腫瘤藥獨占6席，銷售收入更是占據(jù)半壁江山,，達到443.5億美元,。近些年免疫療法的火熱也讓腫瘤成為吸引制藥行業(yè)關(guān)注和資源投入最多的領(lǐng)域。

阿斯利康是較早涉足腫瘤領(lǐng)域的巨頭之一,，在肺癌,、乳腺癌、卵巢癌,、前列腺癌治療領(lǐng)域頗有建樹,，1977年推出了其第一個抗腫瘤藥物Nolvadex（他莫昔芬），這也是歷史上第一個靶向雌激素受體的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物,。此后阿斯利康相繼上市了3款乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物,，分別是1987年的諾雷得（戈舍瑞林，一種合成的促性激素釋放激素的類似物）,，1995年的瑞寧得（阿那曲唑,，一種高選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑）和2002年的芙仕得（氟維司群，一種雌激素受體下調(diào)劑）,，覆蓋了從早期到晚期,、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體陽性乳腺癌患者。憑借Nolvadex和上述“三得”產(chǎn)品,，為65%-70%的乳腺癌患者提供了從A到Z（A：瑞寧得,、F：芙仕得、N：他莫昔芬,，Z：諾雷得）的全程管理,，成就了阿斯利康在乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的領(lǐng)導(dǎo)者地位，也使其在腫瘤藥市場確立了極強的存在感,。

阿斯利康當(dāng)前的腫瘤業(yè)務(wù)重心聚焦在肺癌,、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌4大領(lǐng)域,，未來還將拓展血液腫瘤,、消化道腫瘤等,，而分析其產(chǎn)品線可以發(fā)現(xiàn),，阿斯利康已經(jīng)圍繞腫瘤基因驅(qū)動和耐藥性、DNA損傷應(yīng)答,、腫瘤免疫治療以及抗體偶聯(lián)藥物布局建立了4大機制的研發(fā)管線,。先對這4個方向做一介紹，或許大家就能明白阿斯利康收購DS-8201的要義所在,。

腫瘤基因驅(qū)動和耐藥性

人們對癌癥治療的理解有三個里程碑式的突破,，其中之一就包括發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生進展、治療耐藥與驅(qū)動基因有關(guān)。比如,，通過靶向藥物有效抑制腫瘤驅(qū)動基因就可以抑制并延緩腫瘤進展并改善生存期,，但是很多腫瘤最終都會對當(dāng)前治療藥物產(chǎn)生耐藥。因此,，阿斯利康致力于研究腫瘤基因突變和耐藥機制,，為病患帶來更多有意義的臨床改善。

EGFR基因突變在非小細胞肺癌患者中比較常見,，阿斯利康則是研發(fā)EGFR-TKI藥物的開路先鋒,，第一代EGFR抑制劑易瑞沙（吉非替尼）開啟晚期非小細胞肺癌精準(zhǔn)診療時代。接受吉非替尼治療的患者平均1年左右會產(chǎn)生耐藥,，研究發(fā)現(xiàn)這種耐受跟EGFR的T790M位點突變有關(guān),，阿斯利康又開發(fā)了針對T790M突變的第三代EGFR抑制劑泰瑞沙（奧希替尼），為耐藥患者帶來了新的生存希望,。FLAURA研究數(shù)據(jù)成功將奧西替尼陣線前移至EGFR突變NSCLC一線治療,，“雙沙”組合強強聯(lián)手，阿斯利康牢牢占據(jù)NSCLC 靶向治療戰(zhàn)略高地,。

DNA損傷應(yīng)答

人體細胞內(nèi)的DNA每天都會因為自然原因或外在因素發(fā)生成千上萬次損傷,，為了監(jiān)測和修復(fù)DNA損傷，細胞已經(jīng)進化出DNA損傷應(yīng)答,。很多癌癥存在DNA損傷應(yīng)答缺陷,，這就使得細胞對DNA損傷更加敏感并更加依賴其他通路。如放療和DNA損傷化療等傳統(tǒng)癌癥治療都是基于這一前提,。但是這些治療手段無法識別人體正常細胞和腫瘤細胞,，通常會產(chǎn)生嚴(yán)重副作用和傷害。因此需要開發(fā)針對癌癥特異性DDR依賴的治療手段,，這樣既可以優(yōu)先殺死癌細胞,，又能將對正常細胞的影響降低到最小。

阿斯利康是基于DNA損傷應(yīng)答機制進行新藥開發(fā)的先行者,，2014年12月上市了first in class的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑Lynparza（奧拉帕利）,。PARP抑制劑參與DNA斷鏈修復(fù)，由于健康細胞存在多條修復(fù)斷鏈DNA的信號通路,，PAPR抑制劑對健康細胞的毒性不會太大,，癌癥細胞有時會發(fā)生突變破壞其他DNA修復(fù)通路（DNA修復(fù)缺陷型腫瘤細胞），從而對PARP抑制劑尤其敏感,。由于這種獨特的機制,，Lynparza的適應(yīng)癥已經(jīng)擴大到鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌、BRCA突變Her2陰性乳腺癌,，并且在胃癌,、前列腺癌,、胰腺癌的研究也推進到了III期階段。

2017年7月,，默沙東與阿斯利康達成一項總額85億美元的交易,，愿意和阿斯利康共同開發(fā)奧拉帕利，包括Lynparza單藥或者聯(lián)合 Imfinzi,、Keytruda用于多種腫瘤適應(yīng)癥,。

腫瘤免疫治療

腫瘤的發(fā)生和進展與免疫系統(tǒng)有關(guān)是人類對癌癥理解的第三大里程碑突破。正常情況下,，免疫系統(tǒng)可以識別并清除新出現(xiàn)的腫瘤細胞,。但為了生存和生長，腫瘤細胞能夠采用不同策略,，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制,，不能正常殺傷腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存,。腫瘤免疫治療為人體提供揭露腫瘤細胞的工具,，增強免疫系統(tǒng)攻擊有害細胞的能力，恢復(fù)機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng),，從而控制與清除腫瘤,。

PD-L1在腫瘤細胞中表達上調(diào)，與T細胞上的PD-1結(jié)合,，抑制T細胞增殖和活化,，使T細胞處于失活狀態(tài)，誘導(dǎo)免疫逃逸,。IMFINZI阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合,，上調(diào)T細胞的生長和增殖，增強T細胞對腫瘤細胞的識別,，激活其攻擊和殺傷功能,，通過調(diào)動人體自身的免疫功能實現(xiàn)抗腫瘤作用。

IMFINZI獲得FDA快速審批資格,，在2017年5月獲批,，是全球第4個上市的 PD-1/PD-L1藥物，治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的患者,。Pacific研究數(shù)據(jù)顯示,，與安慰劑組相比，IMFINZI可顯著延長III期不可切除NSCLC患者PFS至17.2個月（安慰劑組5.6個月）,，并于2018年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療放化療后疾病未進展的III期不可切非小細胞肺癌,，填補了III 期非小細胞肺癌治療空白。隨著第二個臨床研究終點OS陽性結(jié)果公布,，IMFINZI 2018年全球收入直線狂飆，并且有多個單藥或聯(lián)合用藥的III期臨床研究正在進行中，應(yīng)用前景可觀,。

抗體偶聯(lián)藥物

由于抗體藥物對腫瘤細胞的殺傷力存在一定局限性,，在臨床使用過程中通常會與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。將抗體藥物與細胞毒藥物結(jié)合在一起,，就可以綜合兩者的優(yōu)勢,，具有靶向性強、細胞毒性高,、毒副作用低和半衰期長等特點,，更適合抗腫瘤治療。

當(dāng)前全球上市的抗體偶聯(lián)藥物屈指可數(shù),，也就意味著機會多多,。阿斯利康正將該技術(shù)作為公司腫瘤業(yè)務(wù)的第4大機制研發(fā)管線進行布局，在2017年出手2億美元投資了ADC Therapeutics,。該公司的3個主要項目包括治療CD25的淋巴瘤和白血病的ADCT-301,、治療非霍奇金淋巴瘤和淋巴細胞性白血病的ADCT-402，以及針對HER2靶點的治療乳腺癌等實體瘤的ADCT-502,，這些項目都處于早期臨床階段,。在阿斯利康自己的研發(fā)管線中，MEDI4276是一種靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物,，但是同樣處于早期臨床階段,。這些早期階段的項目自然無法滿足阿斯利康在ADC領(lǐng)域的迫切需求，追求后期項目是當(dāng)務(wù)之急,。

通過上述介紹可以發(fā)現(xiàn),，阿斯利康圍繞驅(qū)動基因和耐藥、DNA損傷應(yīng)答,、免疫治療這三大關(guān)鍵科學(xué)平臺的布局已經(jīng)非常成熟,，而且頗有建樹，無論是上市產(chǎn)品,，還是在研管線,，又或者是市場份額和地位，都已成為領(lǐng)軍企業(yè),。毫無疑問,，此次通過與第一三共合作引進一個處于III期的ADC項目，是阿斯利康對其抗體偶聯(lián)藥物平臺進行的一次業(yè)務(wù)拼板,，符合阿斯利康整體腫瘤業(yè)務(wù)的戰(zhàn)略需要,。

那么，13.5億美元的首付,，69億美元的交易總額,，貴不貴,？值不值？

DS-8201：一個完美的目標(biāo)

DS-8201（trastuzumab deruxtecan）是第一三共利用專有ADC技術(shù)開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物,，其中抗體采用曲妥珠單抗,，毒素是一個全新的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑喜樹堿類似物，而連接子是一種四肽,。藥物抗體比約為8,，這是傳統(tǒng)半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)所能達到的理論最大載藥量。

DS-8201正被開發(fā)用于Her2陽性的癌癥（包括乳腺癌和胃癌）以及Her2低表達的患者群體,。在2017年,，美國FDA已授予DS-8201突破性藥物資格，用于已接受曲妥珠單抗（Her2單抗）和帕妥珠單抗（Her2單抗）治療并且在接受Kadcyla（trastuzumab emtansine,，TDM1）治療后病情進展的Her2陽性,、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此外,，日本厚生勞動?。∕HLW）也授予了DS-8201治療Her2陽性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake資格認定。

截止2018年4月18日的一項I期臨床中期數(shù)據(jù)顯示,，99位曾接受曲妥珠單抗和Kadcyla（TDM1,，大部分患者也還接受了帕妥珠單抗）治療的Her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀反應(yīng)率54.5%，疾病控制率93.9%,；而34位曾接受深度治療的Her2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀反應(yīng)率50.0%,，疾病控制率85.3%。

來源：Chem. Pharm. Bull. 67, 173–185 (2019) 

正所謂道高一尺魔高一丈,，幾乎所有Her2陽性患者使用曲妥珠單抗系列藥物之后都會產(chǎn)生耐藥,，所以對于Her2高表達的耐藥患者來說一直都有巨大醫(yī)療需求。阿斯利康也看到了這一點,。其實幾乎在相同時候,，阿斯利康也曾在接受過曲妥珠單抗和Kadcyla （TDM1，大部分患者也還接受了帕妥珠單抗）治療的Her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進行過IMFINZI聯(lián)合曲妥珠單抗的初步臨床試驗,，但未見明顯臨床獲益,。

因此可以毫不夸張地說，DS-8201就是阿斯利康夢寐以求的項目：1）DS-8201最大的優(yōu)勢是對既往抗Her2療法失敗的患者療效顯著,，與重點適應(yīng)癥保持一致,，可以完善其乳腺癌新藥產(chǎn)品線。2）更重要的是,，DS-8201在I期研究中對HER2低表達的乳腺癌患者（占乳腺癌患者的75%-80%）同樣顯示出優(yōu)異的療效,，有望重新定義此類乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。3）DS-8201有多個關(guān)鍵的乳腺癌和胃癌II期和III期臨床試驗正在進行,，有望盡快填補阿斯利康在ADC領(lǐng)域的上市產(chǎn)品空缺,。

在引進DS-8201之后,，阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域針對Her2陽性乳腺癌的治療短板可以快速補強，如果再加上內(nèi)分泌療法,、奧拉帕利,、曲妥珠單抗類似物,，阿斯利康有希望成為乳腺癌領(lǐng)域產(chǎn)品線最全的外資制藥公司,。這筆交易可以說也為阿斯利康壯大乳腺癌業(yè)務(wù)版圖，加強乳腺癌領(lǐng)域的深度合作打下堅實基礎(chǔ),。

加速推進,，有條不紊

第一三共在宣布雙方就DS-8201達成合作開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議之際，也公布了上市計劃,，將向FDA提交上市申請的時間從原來的2020年提前到2019上半財年（日本企業(yè)財年是每年4月到次年3月）,。而阿斯利康則表示會在2019下半年向FDA提交上市申請，綜合雙方信息可以推斷應(yīng)是在2019年第三季度,。鑒于突破性療法資格,，PDUFA日期會在2020年第一季度。如果能夠順利獲得美國FDA批準(zhǔn),，將對DS-8201在其他地區(qū)藥品監(jiān)管機構(gòu)審批產(chǎn)生積極影響,。

當(dāng)然，最快在2019Q3向美國FDA提交上市申請的前提條件是取決于一項關(guān)鍵II期DESTINY-Breast01研究的最終結(jié)果,?？紤]到中期數(shù)據(jù)十分喜人，預(yù)計將會也會看到一個不錯的數(shù)據(jù),。有理由期待AZ拿著這份臨床試驗數(shù)據(jù)與FDA進行pre-BLA會議,，預(yù)計將會也能夠被FDA認可足以提交上市申請。

阿斯利康此次獲得DS-8201的全球開發(fā)權(quán)益對于中國患者也是意義重大,。中國女性乳腺癌發(fā)病率在184個國家中居第160位,，死亡率居第177位。雖然發(fā)病率處于全球較低水平,，但由于我國人口基數(shù)龐大,，女性乳腺癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占全球發(fā)病和死亡的11.2%和9.2%，在世界范圍位居前列,。女性乳腺癌分別位居我國女性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第1位和第5位,。2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)是約27.89萬例，占女性惡性腫瘤發(fā)病的16.51%,；而2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)是新增病例約為30.4萬,，占女性惡性腫瘤發(fā)病的17.10%，呈現(xiàn)上升的趨勢,?？梢哉f中國女性乳腺癌患者對于新的更好的治療手段始終都有強烈的需求,。

中國已經(jīng)成為阿斯利康全球業(yè)務(wù)中增長速度最快、收入占比日益增高的地區(qū),。阿斯利康對于在中國快速上市新藥也是頗有心得,。比如前文提到的第3代EGFR抑制劑奧希替尼，在中國從正式提交上市申請到獲批用時不到7個月,。此外,，中國上市的首個全球first in class新藥羅沙司他也是阿斯利康的代表作。在如此重視中國市場需求的情況下,，如果說阿斯利康將中國作為DS-8201的優(yōu)先考慮上市地區(qū)也不會讓人意外,。

從商業(yè)運營和患者診療角度考慮，阿斯利康中國圍繞“三得”和奧拉帕利已經(jīng)建立起了高效專業(yè)的乳腺癌,、卵巢癌產(chǎn)品運營團隊,，對于醫(yī)患雙方的需求都十分了解。如果ADC藥物將來可以在中國順利上市,，阿斯利康憑借豐富的產(chǎn)品組合和診療一體化的優(yōu)勢,，可以給患者帶來最大治療獲益，也將進一步奠定阿斯利康在婦科腫瘤治療領(lǐng)域的王者地位,。