急性骨髓性白血?。ˋML）是一種造血干細胞或祖細胞（ hematopoietic stem or progenitor cells，HSPCs）的分化阻斷并無序增殖的惡性疾病,，如果不治療,，會迅速導致骨髓（BM）衰竭并最終死亡。即使采用最有效的治療方法,，包括加強化療和異體造血干細胞（HSC）移植,，也只有少數(shù)患者能治愈。因此,，為了設計更有效的治療方法并改善臨床預后,，確定驅(qū)動該疾病發(fā)病機理的關(guān)鍵分子機制并進行靶向治療則至關(guān)重要。

在白血病發(fā)生期間,，AML細胞（或其母細胞）逐漸占據(jù)并可能改變正常造血干細胞（HSCs）所在的骨髓微環(huán)境,。新發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，白血病細胞在微環(huán)境中對造血細胞和非造血細胞群體誘導分子變化,。這些變化有助于將正常造血微環(huán)境轉(zhuǎn)化為有利于白血病細胞生長并且破壞正常造血功能的“白血病微環(huán)境”,。通過敲除視黃酸γ受體、視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白RB,、Notch信號通路以及miRNA產(chǎn)生的dicer酶對小鼠骨髓微環(huán)境的進行體內(nèi)干擾,，會表現(xiàn)出促進異常的骨髓增生。類似地,，?-catenin的激活突變體在成骨細胞中的表達在小鼠中能夠誘導白血病,。此外，白血病細胞降低了微環(huán)境的保留造血干細胞和正常造血活性的能力,。然而,，白血病細胞調(diào)控正常造血微環(huán)境的機制很大程度上是未知的。

關(guān)于白血病細胞如何改變骨髓（BM）微環(huán)境,，以促進自身的生長并逃避化療的機制仍然知之甚少,。在這項研究中，研究者提供了證據(jù)表明急性骨髓性白血病（AML）通過分泌外泌體將骨髓微環(huán)境重建成利于白血病細胞生長和抑制正常造血功能的微環(huán)境,。移植AML細胞或AML來源的外泌體會增加間充質(zhì)基質(zhì)祖細胞,，并阻斷體內(nèi)成骨發(fā)育和骨形成。利用AML衍生的外泌體處理動物會引發(fā)AML細胞的加速生長,。相反,，通過靶向抑制Rab27a（參與外泌體釋放的重要調(diào)節(jié)因子）來破壞AML細胞中的外泌體分泌，能顯著延緩白血病的發(fā)展,。

AML衍生的外泌體會抵抗治療并降低預后,。對小鼠注射AML衍生的外泌體，3周后注射AML細胞并放療（左圖）,，外泌體處理后的小鼠外周血中AML細胞能夠耐受放療（中圖）,，并且預后較差（右圖，紅線）,。

在骨髓基質(zhì)細胞中,，AML衍生的外泌體誘導DKK1的表達，由于DKK1是正常造血和成骨的抑制因子,，從而會造成成骨細胞損失,。相反，在AML移植小鼠中,，使用DKK1抑制劑進行白血病治療，能夠延緩AML進展和延長生存期,。此外,，AML衍生的外泌體誘導骨髓基質(zhì)細胞中的造血干細胞促進因子（例如CXCL12、KITL和IGF1）的廣泛下調(diào),，并降低其促進正常造血的功能,。總之,，本研究揭示了AML發(fā)病機理的新特征,，揭示了AML細胞通過外泌體的分泌來抑制正常造血功能，產(chǎn)生有利于自己,、增強白血病細胞增殖和存活的微環(huán)境,。