BRCA1和BRCA2被命名為乳腺癌1號(hào)/2號(hào)基因,，是一種直接與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因。同時(shí),，它們也是產(chǎn)生腫瘤抑制蛋白的人類基因,，所編碼的蛋白質(zhì)有助于修復(fù)受損的DNA，在確保細(xì)胞遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性方面起著重要作用,。當(dāng)這兩個(gè)基因中的任何一種發(fā)生突變或改變時(shí),，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物要么沒(méi)有被產(chǎn)生，要么沒(méi)有正確地發(fā)揮作用,，此時(shí)DNA損傷可能無(wú)法得到正確的修復(fù),。因此，細(xì)胞就有很大可能產(chǎn)生大量的基因變異,，從而導(dǎo)致癌癥,。

*BRCA1和BRCA2的結(jié)構(gòu)域

由BRCA1和BRCA2突變引起的癌癥風(fēng)險(xiǎn)是遺傳的,，盡管通常只有一個(gè)突變的等位基因是直接遺傳的,。這是因?yàn)橛型蛔兊娜撕芸赡軙?huì)獲得第二種突變，從而導(dǎo)致癌癥的顯性表達(dá),。

     *BRCA基因突變是一種顯性遺傳（來(lái)源 Wikipedia）

根據(jù)美國(guó)ARUP實(shí)驗(yàn)室提供的在線數(shù)據(jù)庫(kù)顯示（詳見(jiàn)下圖）,，BRCA1與BRCA2突變的類型十分多樣，包括缺失與插入,、錯(cuò)義突變,、無(wú)義突變以及剪接位點(diǎn)突變等，且沒(méi)有所謂的“熱點(diǎn)”突變區(qū)域,，只有相對(duì)高頻的突變位點(diǎn),。加之，這兩個(gè)基因所包含的序列很長(zhǎng),，都超過(guò)80kb,，在這種“嚴(yán)峻”形式下，目前檢測(cè)BRCA基因突變的平臺(tái),，必然首推NGS（高通量測(cè)序）,。

*BRCA1突變類型及變異分類

     *BRCA2突變類型及變異分類

《Nature》子刊上的一項(xiàng)研究，揭示了BRCA1和BRCA2突變對(duì)除了乳腺癌之外的其他癌癥的影響,，發(fā)現(xiàn)了大量的BRCA1和BRCA2基因生殖系“截?cái)唷蓖蛔儼l(fā)生于乳腺癌以外的腫瘤,，包括胃癌和前列腺癌。

     *罕見(jiàn)“截?cái)唷蓖蛔冎蠦RCA1/2被重點(diǎn)標(biāo)注

雖然BRCA胚系突變對(duì)于預(yù)測(cè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)是未來(lái)檢測(cè)行業(yè)的必然趨勢(shì)，但學(xué)界對(duì)遺傳性疾病風(fēng)險(xiǎn)分析能力還在持續(xù)發(fā)展中,，而且大多數(shù)臨床醫(yī)生對(duì)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)篩查還是抱持著觀望姿態(tài),。好消息是，最近《JAMA》雜志的一篇涉及1萬(wàn)例BRCA基因突變攜帶者的患癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估試驗(yàn),，證實(shí)了BRCA胚系突變對(duì)于乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的有效性,，這也給科學(xué)家研發(fā)出精準(zhǔn)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型奠定數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

*突變攜帶者的乳腺癌和卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

而在腫瘤用藥指導(dǎo)方面,，以BRCA1/2作為biomarker已獲批準(zhǔn),。自2014年，F(xiàn)DA陸續(xù)批準(zhǔn)了阿斯利康研發(fā)的奧拉帕尼與克洛維斯腫瘤公司推出的Rucaparib治療BRCA基因突變的晚期卵巢癌,，而在今年,，更是重磅批準(zhǔn)了Tesaro公司針對(duì)的BRCA1/2基因突變的癌癥，比如卵巢癌和乳腺癌的新藥——Niraparib,。

*來(lái)源 FDA官網(wǎng)

這三種藥物其實(shí)歸根結(jié)底都是PARP抑制劑,，是一種靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌癥療法,，是第一種以“合成致死”為設(shè)計(jì)理念獲得臨床批準(zhǔn)的抗癌藥物。攜帶BRCA1和BRCA2胚系突變的癌癥患者對(duì)PARP抑制劑更為敏感,，因?yàn)轶w內(nèi)的腫瘤攜帶著特定的DNA修復(fù)缺陷,，于是對(duì)能夠抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)的PARP抑制劑敏感。

*BRCA1/2作為 PARP 抑制劑敏感性預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物

上海衡道醫(yī)學(xué)病理診斷中心重點(diǎn)圍繞目前上市的首個(gè)口服類PARP抑制劑——奧拉帕尼開(kāi)展基因突變篩查,，基于高通量測(cè)序平臺(tái),，只需5mL外周血即可對(duì)BRCA1與BRCA2進(jìn)行全外顯子組基因突變檢測(cè)，提供患者個(gè)性化的晚期卵巢癌靶向治療方案,。