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免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)是癌癥免疫療法的重大突破,，它通過松開人體免疫系統(tǒng)的“剎車”來啟動免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤,。但是這些療法并非對所有人都有效，并且常常會帶來明顯的副作用,?；趯γ庖邫z查點抑制劑的可能反應(yīng)對患者進(jìn)行分類可以實現(xiàn)癌癥治療的個性化。免疫系統(tǒng)對抗腫瘤能力的調(diào)控研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物組發(fā)揮了重要的作用,，但是具體的分子機(jī)制仍然不清楚,。
由Sanford Burnham Prebys的研究人員牽頭40多位科學(xué)家和三家醫(yī)院組成的全球合作證明腸道微生物組與免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的能力之間存在因果關(guān)系。研究人員確定了11種細(xì)菌菌株的混合物,，它們可以激活了免疫系統(tǒng)并減緩小鼠黑色素瘤的生長,。該研究還指出了未折疊蛋白應(yīng)答（unfolded protein response，UPR）的作用,，它是維持蛋白健康的細(xì)胞信號通路,。在對免疫檢查點療法有反應(yīng)的黑色素瘤患者中UPR降低，提示了該指標(biāo)可以作為患者分層的潛在標(biāo)志物,。該研究發(fā)表在《自然通訊》上,。“免疫療法延長了很多癌癥患者的生命，今天我們看到的神奇的效果只是冰山一角,。通過研究對治療反應(yīng)與抵抗的機(jī)制,，我們最終可以擴(kuò)大受益于免疫療法的人數(shù),。” 芝加哥大學(xué)醫(yī)癌癥免疫治療AbbVie基金會教授Thomas Gajewski博士說,，“這項研究為實現(xiàn)這一目標(biāo)邁出了重要的一步,，研究人員已經(jīng)確定將UPR為腸道菌群與抗腫瘤免疫力之間的重要聯(lián)系。鑒于先前的研究已經(jīng)證明人體微生物群落在免疫檢查點阻斷療法的效果發(fā)揮著因果作用,，這種額外的機(jī)制將有助于選擇對治療有反應(yīng)的患者,，并有助于指導(dǎo)新的治療方法的研發(fā)?！?/span>據(jù)美國癌癥協(xié)會稱,，盡管免疫檢查點療法已大大提高了患者的存活率，但轉(zhuǎn)移性黑色素瘤仍是皮膚癌中最致命的形式,。即使將其作為組合療法的一部分,，免疫檢查點抑制劑也只能使大約一半的患者受益，并且這些反應(yīng)可能涉及自身免疫相關(guān)的副作用,，有限的耐用性（患者對治療的反應(yīng)時間）以及有時對治療,。越來越多的證據(jù)支持腸道微生物組在有效的免疫治療中的作用：抗生素和精選益生菌會降低治療功效，而某些細(xì)菌菌株會提高功效,。這項研究為這些觀察提供了新的思路,。Sanford Burnham Prebys’ NCI-designated Cancer Center教授Ze'ev Ronai博士說：“我們的研究在微生物組和免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力之間建立了關(guān)系，并指出UPR在這一過程中的作用,，回答了該領(lǐng)域長期以來懸而未決的問題,。這些結(jié)果還鑒定了一組可開啟抗腫瘤免疫力的細(xì)菌菌株和一些生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物可用于對黑素瘤患者進(jìn)行分類來選擇檢查點抑制劑治療,?！?nbsp;“煩人”小鼠產(chǎn)生令人興奮的結(jié)果 羅奈（Ronai）在實驗室的大部分工作中致力于理解癌癥如何對壓力產(chǎn)生反應(yīng)并對治療產(chǎn)生抵抗。作為這項工作的一部分,，他和他的團(tuán)隊正在研究一種遺傳小鼠模型,，該模型缺少RING finger protein 5 (RNF5)的基因，該蛋白是一種泛素連接酶,，可幫助去除錯誤折疊或損壞的蛋白,。盡管這些分子特征對于當(dāng)前的研究至關(guān)重要，但小鼠并未顯示任何外在的疾病跡象,。 “我們稱它們?yōu)?煩人的小鼠',，因為它們沒有明顯的表型?！?Ronai說,。 但是缺少RNF5的小鼠夠抑制黑色素瘤腫瘤的生長，如果它們具有完整的免疫系統(tǒng)和腸道微生物組,。用抗生素“雞尾酒”處理這些小鼠或?qū)⑵渑c常規(guī)（野生型）小鼠一起飼養(yǎng)就會清除抗腫瘤的能力,，這表明腸道微生物組在抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,。繪制參與該過程的免疫成分的圖譜揭示腸道環(huán)境中的幾種免疫系統(tǒng)組分，包括Toll樣受體和選擇樹突細(xì)胞,。在免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)UPR降低,，已經(jīng)足以激活免疫細(xì)胞。減少的UPR信號也與小鼠中觀察到的腸道微生物組改變有關(guān),。 高級生物信息分析幫助科學(xué)家鑒定出11種細(xì)菌菌株,，這些菌株在缺乏RNF5基因的小鼠的腸道中富集。將這11種細(xì)菌株轉(zhuǎn)移到缺乏腸道細(xì)菌（無菌小鼠）的普通小鼠中會誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)并減慢腫瘤的生長,。 為了驗證這些結(jié)果是否在人類疾病中也符合,，科學(xué)家從三個隊列的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中獲取了組織樣本，這些患者隨后接受了檢查點抑制劑治療,。UPR成分（sXBP1,，ATF4和BiP）的表達(dá)降低與對治療的反應(yīng)直接相關(guān)，這表明它們可以作為潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物,，用于篩選應(yīng)接受免疫檢查點治療的患者。 下一步科學(xué)家計劃確定細(xì)菌產(chǎn)的什么成分可以減慢腫瘤的生長,，這些產(chǎn)物（代謝物）被測試確定它們是否具有增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力,，還要確定可能的益生元，用來增加黑色素瘤患者腸道中這些物質(zhì)的含量,。 Ronai說：“我們相信這項研究適用于另一個問題：抗腫瘤免疫反應(yīng)和自身免疫之間的平衡,，由于缺乏RNF5基因的小鼠容易出現(xiàn)腸道炎癥-某些免疫檢查點療法的副作用-我們可以利用這種強(qiáng)大的模型來研究如何調(diào)整自身免疫和抗腫瘤免疫之間的平衡，這可能會幫助更多的人從這些神奇的療法中受益,?！?nbsp;該研究的DOI為10.1038 / s41467-019-09525-y。 黑色素瘤是一種致命的皮膚癌,。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計,，2019年將診斷出近100,000個新的黑色素瘤患者，約有7,000人死于該癌癥,。黑色素瘤的發(fā)病率在過去30年中一直在上升,，尤其是在年輕女性中。新聞來源：https://www./press/gut-microbiome-directs-immune-system-to-fight-cancer文章來源：https : //rdcu.be/buR7R文章標(biāo)題：Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5?/? mice
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