今日,，癌癥免疫治療領(lǐng)域再次迎來重大突破！

美國Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)研究所等全球多家研究中心的40多位醫(yī)學(xué)專家聯(lián)合發(fā)表了一項研究成果,，首次描述腸道微生物影響免疫治療背后存在的具體分子機制,，其中生物體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)“未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）”居然起到了關(guān)鍵作用！

這項研究不僅坐實了腸道微生物與免疫治療之間關(guān)系,，還為免疫療法中患者的分層提供了有效的生物標(biāo)志物,。

值得注意的是，這些專家找到了11種腸道微生物,，能有效激活腫瘤模型小鼠的免疫系統(tǒng),，增強其抗腫瘤免疫反應(yīng)。這項成果發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然通訊》上,。

我們知道,，雖然免疫檢查點抑制劑對于癌癥的治療有著良好的效果，但是并非所有的癌癥患者都有效,。

例如,，對于黑色素瘤的患者而言，只有大約40%的患者治療有效,。不僅如此,，許多患者在接受免疫治療藥物后可能出現(xiàn)不同程度的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，并出現(xiàn)不得不提前終止治療的情況,。

因此,，提前預(yù)測患者是否適合接受免疫檢查點抑制劑治療就顯得十分重要。

越來越多的研究提示，腸道微生物在免疫治療的療效中或許起著決定性的作用,，但是具體的分子機制卻一直不得而知,。于是，這也成為了科學(xué)家們一直在探索的難題,。

當(dāng)前這項研究的發(fā)現(xiàn),，起源于研究人員對缺乏RNF5基因小鼠的觀察。

RNF5是一種泛素連接酶,，不僅能清除機體內(nèi)異常折疊或受損的蛋白質(zhì),，還能控制大名鼎鼎的干擾素刺激基因（STING）表達。雖然缺乏RNF5的小鼠沒有任何外在的疾病指征,，但是卻能明顯抑制注入體內(nèi)黑色素瘤細(xì)胞的生長,。

 RNF5基因缺陷抑制腫瘤生長

研究人員進一步的分析發(fā)現(xiàn)，增強的抗免疫效應(yīng)涉及小鼠的Toll樣受體（TLRs）和腸上皮細(xì)胞的多種組分,，而以往研究已經(jīng)證實,，腸上皮細(xì)胞受到腸道微生物的調(diào)控！

研究人員用了兩個重要實驗確認(rèn)了這和腸道微生物的確有關(guān),。

首先,，接受混合抗生素治療的模型小鼠腫瘤抑制能力減弱，這表明腸道微生物在控制腫瘤的生長中起到了關(guān)鍵作用,。

而將模型小鼠和正常小鼠共同飼養(yǎng)后,，小鼠腸道菌群的特異性逐漸降低，模型小鼠的腫瘤抑制能力居然也同樣逐漸消失,！

這再一次表明缺乏RNF5的小鼠,，獨特的腸道微生物組分在抑制腫瘤的生長中起到了重要作用！

 不同小鼠腸道微生物富集程度

那缺乏RNF5的小鼠到底發(fā)生了什么樣的變化,？鑒于RNF5的功能,，研究人員分析了相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表達，以及未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）通路,。

結(jié)果顯示,，RNF5基因敲除的腫瘤小鼠，UPR關(guān)鍵組分（sXBP1,，ATF4和BiP）的表達顯著減少,，而UPR信號通路的變化誘導(dǎo)了腸道微生物組成以及免疫反應(yīng)程度的同時變化！

通過生物信息學(xué)的方法,，研究人員鑒定出了缺乏RNF5的小鼠腸道中富集的11種與腫瘤減小相關(guān)的腸道微生物,，這11種菌株移植入腸道無菌的小鼠體內(nèi)后，小鼠不僅抗腫瘤免疫應(yīng)答顯著增強,，而且腫瘤的生長明顯減慢,！

11種抑制腫瘤生長的腸道微生物 

值得注意的是,，免疫檢查點抑制劑治療有效的患者，體內(nèi)的UPR表達水平同樣是下降的,！這表明,，UPR或許能用于腫瘤患者的分層。

為了證明小鼠中的這些發(fā)現(xiàn)同樣適用于人體,，研究人員獲取了接受免疫檢查點抑制劑治療的三組轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的組織樣本。

他們發(fā)現(xiàn),，UPR相關(guān)組分表達的減少的確與治療的反應(yīng)程度有關(guān),，這表明UPR有極大的潛力成為患者是否適合接受免疫檢查點治療的預(yù)測標(biāo)志物。

接下來,，研究人員計劃確定具體是腸道微生物產(chǎn)生的哪些物質(zhì)減緩了腫瘤的生長,，以及這些代謝物質(zhì)用于增強抗腫瘤免疫治療的效果如何。

未來,，這些腸道微生物的代謝物質(zhì)或許可以作為腸道益生元用于腫瘤患者的治療,。 

參考資料

Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5?/? mice

DOI: 10.1038/s41467-019-09525-y