綜述目的

本文回顧了目前支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在重癥患者急性腎臟替代治療（RRT）中的應(yīng)用證據(jù),，重點(diǎn)關(guān)注時(shí)間,、溶質(zhì)控制、抗凝和技術(shù)革新,。

近期研究發(fā)現(xiàn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最適用于危重患者RRT的時(shí)機(jī),。由于最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能就何時(shí)啟動(dòng)急性RRT提供共識(shí),，啟動(dòng)急性RRT的決定應(yīng)基于患者個(gè)體的臨床特征(例如疾病的嚴(yán)重程度、臨床參數(shù)的演變)和后勤考慮(例如組織實(shí)施問(wèn)題,，機(jī)器和一次性用品的供應(yīng)情況),。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的另一個(gè)可提供的是動(dòng)態(tài)透析劑量，因?yàn)榛颊呖赡苄枰煌耐肝鰟┝?，這取決于患者個(gè)體因素和臨床過(guò)程,。盡管推薦使用枸櫞酸局部抗凝（RCA）作為連續(xù)性RRT的一線抗凝治療，但應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況對(duì)RCA方案進(jìn)行修改并考慮其他抗凝方式,。最后,，RRT技術(shù)的發(fā)展通過(guò)提高機(jī)器精度、連接到電子病歷和自動(dòng)減少停機(jī)時(shí)間,，提高了透析傳輸?shù)木_度,。

總結(jié)

RRT已成為危重病人的一種復(fù)雜的治療方法，可以根據(jù)不同的臨床需求精確定制處方,。

關(guān)鍵點(diǎn)

●精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最適用于很多方面急性RRT實(shí)施,。

●最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能就何時(shí)啟動(dòng)急性RRT提供共識(shí)，啟動(dòng)急性RRT的決定應(yīng)基于患者個(gè)體的臨床特征(例如疾病的嚴(yán)重程度,、臨床參數(shù)的演變)和后勤考慮(例如組織實(shí)施問(wèn)題,，機(jī)器和一次性用品的供應(yīng)情況)。

●精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的另一個(gè)可提供的是動(dòng)態(tài)透析劑量,，因?yàn)榛颊呖赡苄枰煌耐肝鰟┝?，這取決于患者個(gè)體因素和臨床過(guò)程。

●抗凝可適應(yīng)多種情況：局部枸櫞酸鹽方案和其他抗凝劑可根據(jù)許多患者的臨床情況（例如出血風(fēng)險(xiǎn),、,、鈣濃度變化）進(jìn)行個(gè)體化。

●RRT技術(shù)的發(fā)展提高了精度

在透析過(guò)程中,，通過(guò)提高機(jī)器精度,，連接到電子病歷和自動(dòng)減少停機(jī)時(shí)間。

引言

持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)仍然是危重患者嚴(yán)重急性腎損傷(AKI)的基石治療,。評(píng)估腎臟替代治療(RRT) 實(shí)踐的不同方面的研究,，包括起始時(shí)間、劑量,、方式和抗凝,， 形成了一系列標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐的共識(shí)指南。但是,，RRT和CRRT的實(shí)踐仍然是多種多樣的,，并且這些指南并未建議如何最好地使RRT適應(yīng)個(gè)體患者的需求?？紤]到危重病人的異質(zhì)性及其動(dòng)態(tài)改變,，個(gè)性化的RRT處方可能更合適,。新的RRT技術(shù)允許通過(guò)使用反饋系統(tǒng)來(lái)個(gè)性化處方，以幫助臨床判斷,，并提供良好的耐受性和準(zhǔn)確的RRT,。本篇綜述探討了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代RRT啟動(dòng)的時(shí)機(jī)、溶質(zhì)控制,、抗凝和技術(shù)的應(yīng)用,。

病人和時(shí)機(jī)的選擇

按照慣例，RRT用于急性治療AKI危及生命的并發(fā)癥,，包括嚴(yán)重的高鉀血癥,，代謝性酸中毒，容量超負(fù)荷,，明顯尿毒癥表現(xiàn)和可透析的中毒,。除了這些適應(yīng)癥，在沒(méi)有危及生命或緊急并發(fā)癥的AKI的危重患者中啟動(dòng)RRT的最佳時(shí)間是非常有爭(zhēng)議的,。從理論上講,，早期啟動(dòng)可以盡早控制尿毒癥毒素、體液平衡和代謝異常,，但這是以不必要的RRT為代價(jià)的,。相反，延遲啟動(dòng)可能會(huì)使患者直接面臨急性腎損害的危害,，但在某些患者中可能可以實(shí)現(xiàn)自主腎功能恢復(fù)和避免RRT,。

迄今為止，四項(xiàng)關(guān)于RRT時(shí)機(jī)的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(AKIKI ,、 ELAIN ,、 IDEAL-ICU 和STARRT-AKI)和最近對(duì)1800例患者的患者水平Meta分析顯示，使用AKI分期標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定時(shí)機(jī)的早期或延遲啟動(dòng)之間的死亡率沒(méi)有顯著性差異,。這些研究的結(jié)論是,，延遲RRT策略具有良好的耐受性，可以減少RRT的使用并節(jié)省醫(yī)療資源,。此外，基于性別,、年齡,、順序器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分、膿毒癥狀態(tài),、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和慢性腎臟病的亞組之間的死亡率沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異,。然而，早期啟動(dòng)RRT可能有利于需要早期液體控制的患者,，如燒傷,、術(shù)后,、心源性休克或液體超負(fù)荷患者。此外,，應(yīng)考慮早期和延遲RRT策略對(duì)長(zhǎng)期患者預(yù)后的影響,，因?yàn)樵贓LAIN研究中，患者的1年隨訪顯示早期RRT組發(fā)生主要不良腎臟事件的風(fēng)險(xiǎn)（持續(xù)腎功能障礙,、透析依賴(lài)和死亡率的綜合結(jié)果）明顯降低,。STARRT-AKI (NCT-02568722)是迄今為止針對(duì)RRT時(shí)機(jī)的最大的跨國(guó)試驗(yàn)，目前已完成了3000名患者的登記,，并證實(shí)將RRT啟動(dòng)時(shí)間提前25小時(shí)對(duì)死亡率沒(méi)有影響,。有趣的是，根據(jù)這項(xiàng)研究,，加速策略組的生存者在標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間上對(duì)RRT的依賴(lài)性顯著提高（10.4比6%）,。這項(xiàng)研究由于樣本量最大，收集到的信息量巨大,，在未來(lái)幾年內(nèi)肯定會(huì)提供更多關(guān)于許多二次分析的信息（如兩組未接受RRT的患者的結(jié)果,，不良事件的數(shù)量和類(lèi)型，不同適應(yīng)癥之間的時(shí)間效益）,。接下來(lái)的研究(目前的知識(shí)空白)將可能集中于臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的更精確,，急性腎損傷的液體管理策略，更好地理解是否存在急性腎損傷未治療的危險(xiǎn),，以及探討兒科急性腎損傷中的這些問(wèn)題,。

在AKIKI和STARRT試驗(yàn)中，延遲組約有一半的患者腎臟可自行恢復(fù),。與需要RRT的延遲組患者（61.8%）相比,，從不需要RRT的患者死亡率最低（37.1%）。在IDEAL-ICU 研究中,，28%的延遲組患者有自發(fā)腎恢復(fù),，這表明AKI分期不能單獨(dú)用于決定RRT的啟動(dòng)。一些生物標(biāo)志物,，如血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白(NGAL) 和速尿應(yīng)激試驗(yàn)(FST),，已被用于風(fēng)險(xiǎn)分層，并可納入決策過(guò)程,。利用現(xiàn)有的生物標(biāo)志物或功能測(cè)試可以潛在地區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)患者使臨床醫(yī)生能夠密切監(jiān)測(cè)患者,，并允許在出現(xiàn)緊急指征時(shí)迅速實(shí)行RRT。

當(dāng)代謝和液體需求超過(guò)腎臟的排泄能力,，導(dǎo)致需求和能力不匹配時(shí),，也應(yīng)考慮RRT啟動(dòng)。對(duì)腎功能的需求包括非腎臟合并癥、急性疾病的嚴(yán)重程度以及溶質(zhì)和液體負(fù)擔(dān)(如尿素,、肌紅蛋白,、氨)。腎臟生產(chǎn)能力代表內(nèi)源性腎功能,。當(dāng)代謝和液體需求超過(guò)腎臟的代謝能力時(shí),，應(yīng)考慮用RRT來(lái) '卸載 '應(yīng)激和/或受損的腎臟。需求容量不匹配是動(dòng)態(tài)的,，應(yīng)定期評(píng)估,。如果需求逐漸增加而能力下降，臨床醫(yī)生不應(yīng)延遲RRT,，但可以選擇對(duì)整體狀況和腎臟能力有所改善的患者采用觀察-等待方法,。RRT啟動(dòng)的其他考慮因素應(yīng)包括是否存在其他器官衰竭和是否需要其他器官支持（如體外膜氧合、血漿置換和肝臟支持）,。最后,，啟動(dòng)、維持或退出RRT的決定應(yīng)尊重患者和家屬的意愿,。在整體治療目標(biāo)轉(zhuǎn)向舒適護(hù)理的情況下,，啟動(dòng)或繼續(xù)RRT對(duì)整體預(yù)后幾乎沒(méi)有增加價(jià)值。

未來(lái)的研究應(yīng)著重于開(kāi)發(fā)客觀的方法來(lái)評(píng)估需求-能力不匹配,，并用不同的時(shí)間閾值來(lái)驗(yàn)證這一概念,。還應(yīng)開(kāi)發(fā)一種結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和/或生物標(biāo)志物進(jìn)行RRT預(yù)測(cè)的臨床決策支持系統(tǒng)（表1）

溶質(zhì)控制

CRRT劑量的在實(shí)施過(guò)程中使用尿素作為低分子量毒素去除的替代標(biāo)記。小溶質(zhì)清除率大約等于廢液量,，表示為每單位時(shí)間（h）每體重（kg）的廢液量（ml）,。溶質(zhì)清除與分子量、篩分系數(shù),、膜類(lèi)型,、膜蛋白堵塞和膜形態(tài)有關(guān)。在開(kāi)具CRRT處方時(shí),，臨床醫(yī)生應(yīng)量化劑量并考慮目標(biāo)分子,，記住不同的劑量會(huì)影響小分子和大分子的清除率以及酸堿平衡。劑量對(duì)非預(yù)期溶質(zhì)去除的影響,，如磷酸鹽,，鎂，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和維生素和藥物（特別是抗生素）,，在處方劑量時(shí)應(yīng)考慮到,。根據(jù)兩項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前KDIGO指南建議,，最低治療劑量為20-25ml/kg/h。高劑量的CRRT尚未被證明能改善AKI危重患者的生存或腎臟恢復(fù)，此外,，低血壓發(fā)作和低磷血癥在高劑量CRRT中更常見(jiàn),。其他不良影響包括快速滲透壓變化引起的失衡綜合征，以及熱量過(guò)度損失引起的低溫,。一些人群例如燒傷,、肝衰竭、術(shù)后患者,，可能受益于高劑量CRRT,，但這一點(diǎn)尚未得到一致性驗(yàn)證。日本最近的一項(xiàng)研究表明,，低于建議的劑量（中位數(shù)14.3 ml / kg / h）可以在不增加醫(yī)院死亡率的情況下實(shí)現(xiàn)足夠的尿素和肌酐清除率,。然而，這需要在其他背景設(shè)置下進(jìn)行驗(yàn)證,，以證明其通用性,。

目前的劑量研究受到患者RRT整個(gè)療程中固定劑量處方的評(píng)估的限制。將CRRT 劑量作為一個(gè)靜態(tài)概念并不適合所有患者,，因?yàn)榕R床條件,、生理反應(yīng)和代謝需求是動(dòng)態(tài)的。一種動(dòng)態(tài)的CRRT劑量方法集中在實(shí)現(xiàn)特定的日常目標(biāo)和根據(jù)患者的需要調(diào)整劑量,。這種個(gè)性化的方法允許更精確的方法來(lái)服務(wù)于危重病人不斷變化的需求,。臨床醫(yī)生可選擇在腎功能極低的高分解狀態(tài)下增加CRRT劑量，一旦患者臨床病情好轉(zhuǎn)或尿量增加,，再減少劑量,。

 一些研究表明由于導(dǎo)管失功、中斷,、換袋或程序造成的機(jī)器停機(jī)時(shí)間,，交付劑量比規(guī)定劑量低20-30%。此外,，對(duì)流CRRT模式的濾器前置換液稀釋了進(jìn)入濾器的血液,，降低了治療劑量。因此,，當(dāng)前指南建議規(guī)定的治療劑量為25–30 ml/kg/h,，以適應(yīng)報(bào)警中斷或CRRT的臨時(shí)停機(jī)。交付的劑量可通過(guò)多種方法測(cè)量,，包括強(qiáng)度或時(shí)間平均劑量,。強(qiáng)度是效率和實(shí)際處理時(shí)間的乘積。效率是以ml/kg/h為單位的清除率,。時(shí)間平均劑量在24小時(shí)框架內(nèi)以ml/kg/h表示,。廢液尿素/血尿素氮比小于0.8與過(guò)濾器效能降低有關(guān)，應(yīng)定期測(cè)量并用于指導(dǎo)濾器更換。應(yīng)至少每24 小時(shí)定期評(píng)估治療劑量,。

精確的CRRT劑量應(yīng)適應(yīng)特定的目標(biāo)溶質(zhì),。除尿素和肌酐外，CRRT劑量的其他指標(biāo)應(yīng)包括酸堿控制,、鉀控制,、適當(dāng)?shù)目股貏┝亢蜖I(yíng)養(yǎng)調(diào)整。臨床醫(yī)生應(yīng)該評(píng)估RRT啟動(dòng)的觸發(fā)因素是什么,，以及它們是否被糾正,。應(yīng)采用抗生素的治療藥物監(jiān)測(cè)，以微調(diào)各環(huán)境中的劑量,。為提高CRRT劑量輸送的精確度而提出的質(zhì)量措施包括確定具有尿素清除率測(cè)定的患者比例,，實(shí)施完成的處方劑量，有效治療時(shí)間,，溶質(zhì)每日變化和管路壓力變化,。Griffin等人實(shí)施了一項(xiàng)質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃，其中包括將平均24小時(shí)CRRT治療劑量納入電子健康記錄（EHR）流程圖,，將CRRT治療劑量添加到程序說(shuō)明中,，修改CRRT設(shè)置以顯示劑量計(jì)算并為實(shí)施者進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。在5個(gè)月后,，對(duì)共識(shí)CRRT劑量的依從性從33%增加到66%,。劑量不足和過(guò)量也有顯著下降。CRRT技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)應(yīng)包括測(cè)量所提供的劑量和自動(dòng)調(diào)整機(jī)器以提供所規(guī)定的劑量,，或建議設(shè)置修改的能力,。下一步將是調(diào)查實(shí)施這一技術(shù)以提高共識(shí)建議的依從性是否能改善患者的治療效果并具有成本效益。

抗凝

抗凝是目前CRRT處方中最可定制的一個(gè)環(huán)節(jié),?？鼓倪x擇應(yīng)該適當(dāng)?shù)胤喜∪说呐R床需求。直到現(xiàn)在,，最常用的抗凝方法是注入普通肝素（UFH）進(jìn)入體外回路和濾器,。肝素給藥的優(yōu)點(diǎn)包括低成本，藥物易于獲得,，通過(guò)激活的部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）易于監(jiān)測(cè)以及可獲得拮抗劑（魚(yú)精蛋白）,。但是，明顯的缺點(diǎn)包括出血風(fēng)險(xiǎn)增加（例如繼發(fā)于膿毒血癥相關(guān)的血小板減少癥和/或凝血病;大手術(shù),，肝切除;創(chuàng)傷）,，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）和由于肝素抗性導(dǎo)致的抗凝無(wú)效。接受全身肝素抗凝的CRRT患者中有5% - 40%發(fā)生出血,。在某些患者中,，為了達(dá)到治療性的aPTT需要異常高的UFH量,。這種形式的肝素“抵抗”可歸因于低抗凝血酶（AT）水平、先天性缺陷（罕見(jiàn)）,、肝素清除率增加或血小板因子4,、膠原,、生長(zhǎng)因子,、彈性蛋白酶和因子VIII結(jié)合導(dǎo)致的肝素結(jié)合蛋白水平增加。

近年來(lái)已經(jīng)開(kāi)展了在不影響全身性凝血的情況下向CRRT環(huán)路提供局部抗凝血的技術(shù),。局部枸櫞酸鹽抗凝（RCA）已被證實(shí),，與肝素相比可延長(zhǎng)濾過(guò)器壽命，降低并發(fā)癥,、停機(jī)時(shí)間和費(fèi)用,，目前已被推薦為無(wú)禁忌癥患者CRRT的一線抗凝策略。該區(qū)域技術(shù)基于CRRT回路中電離鈣（iCa）的可逆螯合,，這是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中許多步驟的輔助因子,。目前枸櫞酸流程的中的若干方面可適用精密RCA。目標(biāo)iCa水平可以根據(jù)患者的臨床情況進(jìn)行調(diào)整,。例如,，在一名高風(fēng)險(xiǎn)的枸櫞酸累積患者中，通過(guò)減少每毫升血流量所輸送的枸櫞酸量,，可將CRRT管路中經(jīng)典的iCa目標(biāo)水平0.3–0.4 mmol/l改變?yōu)?.5 mmol/l,。相反，在高凝狀態(tài)的患者（如受冠狀病毒疾病(COVID)-19 影響的患者）中,，可能需要將管路iCa降低到小于0.25mmol/l以防止過(guò)早凝血,。這可以通過(guò)將枸櫞酸的劑量增加到3.5–4 mmol/l來(lái)實(shí)現(xiàn)。RCA還允許以較低的血流量提供高的對(duì)流清除率,，而無(wú)需擔(dān)心相對(duì)較高的過(guò)濾分?jǐn)?shù)會(huì)導(dǎo)致回路凝血,。目前的CRRT技術(shù)可以更安全的監(jiān)測(cè)抗凝治療，可以便捷的從一種類(lèi)型切換到另一種類(lèi)型,。

技術(shù)

過(guò)去30年,，CRRT設(shè)備的發(fā)展是漸進(jìn)式的。如今,，第四代CRRT設(shè)備已經(jīng)融合了技術(shù)創(chuàng)新,，提高了機(jī)器可用性(大分辨率屏幕、詳細(xì)的治療信息,、故障排除說(shuō)明等),、治療準(zhǔn)確性(如自動(dòng)減少停機(jī)時(shí)間)、治療通用性和研究能力(數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和下載),。未來(lái)的技術(shù)改進(jìn)應(yīng)允許對(duì)目標(biāo)實(shí)現(xiàn)情況進(jìn)行監(jiān)控,，并在未達(dá)到目標(biāo)的情況下提出處方修改建議,。這對(duì)于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)處方/實(shí)際劑量和目標(biāo)凈超濾是重要的。第二,，手動(dòng),，授權(quán)或自動(dòng)生物反饋系統(tǒng)（圖1）。舉例來(lái)說(shuō),，患者的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果（如尿素,、抗生素谷濃度、電解質(zhì),、酸堿,、細(xì)胞因子）可以反饋到自動(dòng)或半自動(dòng)處方算法中，以協(xié)助臨床醫(yī)生相應(yīng)修改CRRT處方,。第三,，通過(guò)信息技術(shù)手段(即電子病歷)實(shí)現(xiàn)患者與機(jī)器信號(hào)的連接。這將允許為專(zhuān)門(mén)針對(duì)CRRT和患者并發(fā)癥(如預(yù)警和防止即將發(fā)生的凝血或患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定)管理和排除故障的人工智能協(xié)議收集臨床數(shù)據(jù),，或改善這些復(fù)雜患者的其他臨床方面(如時(shí)間或劑量要求),。第四，最后,，數(shù)據(jù)可用于質(zhì)量評(píng)估,，以評(píng)估和不斷更新每個(gè)中心在質(zhì)量指標(biāo)方面的治療業(yè)績(jī)（即管路壽命、不良事件的發(fā)生,、達(dá)到的治療劑量,、使用的消耗品）。

結(jié)論

CRRT是目前治療AKI危重患者最精確的方法之一,。它的多維性使它成為一個(gè)復(fù)雜而強(qiáng)大的工具,，需要(臨床和技術(shù))專(zhuān)業(yè)知識(shí)和持續(xù)的研究。通過(guò)這種多維度特性,，可以根據(jù)患者的個(gè)體需求和臨床療程,，量身定制CRRT處方的時(shí)間、劑量和抗凝劑,。對(duì)于這些復(fù)雜的危重病人,，一刀切的標(biāo)準(zhǔn)處方并不是最理想的，應(yīng)該因人而異地開(kāi)出不同的處方,。