文章來(lái)源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2020,36(07) : 563-566

作者：周翔 姚勇 朱惠娟

垂體柄是下丘腦和垂體的重要連接結(jié)構(gòu),，主要由下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)元軸索、垂體上動(dòng)脈和垂體門(mén)靜脈等組成,。垂體柄是下丘腦分泌的抗利尿激素,、催產(chǎn)素以及各種調(diào)節(jié)垂體前葉激素分泌的促激素釋放激素或抑制激素運(yùn)輸?shù)谋亟?jīng)之路。多種病因可導(dǎo)致垂體柄增粗(pituitary stalk thickening, PST)并出現(xiàn)相關(guān)的功能障礙,，如中樞性尿崩癥或(和)垂體前葉功能減低,，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致視功能障礙、下丘腦綜合征等癥狀,。由于起病隱匿,、解剖位置深，PST的病因診斷和治療成為困擾內(nèi)分泌科,、神經(jīng)外科醫(yī)師的臨床難題之一,。

正常垂體柄從垂體上緣中后1/3交界處插入垂體，斜行于鞍上池中央,，在形態(tài)上呈現(xiàn)下細(xì)上粗的漏斗狀,，在磁共振成像(MRI)中表現(xiàn)為T(mén)1低信號(hào)，均勻強(qiáng)化,，強(qiáng)化程度介于視交叉和腺垂體之間,。不同研究關(guān)于PST診斷的切點(diǎn)值不一致，通常以最寬處≥3 mm或矢狀位上可見(jiàn)明確局部結(jié)節(jié)樣隆起定義為PST^[1,2,3],。鞍區(qū)MRI是目前發(fā)現(xiàn)和診斷PST的主要手段,，但臨床需關(guān)注的是導(dǎo)致功能異常的PST，對(duì)于僅有形態(tài)學(xué)增粗而無(wú)任何功能異常表現(xiàn)和證據(jù)的患者,，不建議進(jìn)行積極的診治,，特別是有創(chuàng)操作,，可密切臨床隨診。

導(dǎo)致PST的病因如下：

1．腫瘤性疾?。?/strong>

PST可能是顱內(nèi)腫瘤的早期表現(xiàn),。在所有病因中，腫瘤性疾病占19%～75%,，且以惡性腫瘤常見(jiàn)^[4,5],。不同研究報(bào)告的病因中腫瘤比例差異較大，與研究人群的年齡,、性別,、某些疾病新的病理學(xué)分類(lèi)等因素有關(guān)。在筆者回顧總結(jié)的321例PST患者隊(duì)列中,，兒童青少年患者以生殖細(xì)胞腫瘤最為常見(jiàn),，高達(dá)2/3，成人患者以其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移,、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(Langerhans cell histiocytosis,，LCH)最為常見(jiàn)^[5]。以往研究多將LCH歸為炎癥浸潤(rùn)性疾病,，2016年組織細(xì)胞學(xué)會(huì)修正了組織細(xì)胞疾病分類(lèi),，并將'L'(朗格漢斯)類(lèi)組織細(xì)胞疾病定為炎性髓系腫瘤^[6]。

2．自身免疫性疾?。?/strong>

垂體既可以是自身免疫相關(guān)疾病的唯一受累器官,，也可以是系統(tǒng)性自身免疫疾病的表現(xiàn)之一。其中自身免疫垂體炎是垂體和(或)垂體柄出現(xiàn)淋巴細(xì)胞,、漿細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn),、纖維化病變，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能破壞的過(guò)程,，根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性自身免疫垂體炎,。原發(fā)性垂體炎包括淋巴細(xì)胞性、肉芽腫性,、黃瘤性,、IgG4相關(guān)疾病、壞死性以及混合類(lèi)型^[7],。垂體也可成為系統(tǒng)性結(jié)締組織疾病如血管炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病等受累器官之一,。近年來(lái)隨著腫瘤免疫治療的廣泛開(kāi)展,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的垂體炎報(bào)道逐漸增多，尤其在兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的患者中發(fā)生率高達(dá)6.4%^[8],，應(yīng)引起腫瘤科及內(nèi)分泌科醫(yī)師的重視,。經(jīng)典的原發(fā)性淋巴細(xì)胞性垂體炎對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好^[9],，如治療反應(yīng)不佳，需懷疑繼發(fā)的垂體炎,，必要時(shí)需要手術(shù)活檢以明確病因診斷^[5],。如顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤、顱咽管瘤,、Rathke囊腫破裂,，病變部位可有大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)等繼發(fā)垂體炎病理表現(xiàn),。

3．先天性疾?。?/strong>

Rathke囊腫、垂體柄異位等先天發(fā)育異常均可表現(xiàn)為垂體柄增粗,。上述疾病患者多無(wú)明顯臨床癥狀,，少部分患者可因占位較大出現(xiàn)內(nèi)分泌功能障礙、頭痛,、視功能障礙等癥狀。

4．感染性疾?。?/strong>

垂體膿腫是少見(jiàn)的鞍區(qū)感染性病變,，可因局部感染灶播散、血行播散或繼發(fā)于垂體疾病手術(shù)或放療后,。頭痛癥狀突出(高達(dá)70%),，而出現(xiàn)發(fā)熱等感染相關(guān)癥狀者不足1/3，局部組織病原學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性率僅20%左右,。如出現(xiàn)典型的MRI表現(xiàn)：鞍內(nèi),、鞍上類(lèi)圓形囊性占位性病變，呈環(huán)形強(qiáng)化,，囊壁較厚,、毛糙，結(jié)合感染和鄰近部位治療史,，需高度警惕^[10],。本院曾診斷垂體曲霉菌感染，盡管少見(jiàn),，也提示懷疑感染時(shí),，應(yīng)送檢進(jìn)行全面的病原微生物檢查。

此外,，臨床實(shí)踐中觀察到,，部分患者增粗的垂體柄長(zhǎng)期保持穩(wěn)定甚至縮小至正常，伴或不伴垂體分泌功能的恢復(fù),，目前被籠統(tǒng)歸類(lèi)為特發(fā)性垂體柄增粗,，可占所有垂體柄增粗患者的40%～50%^[4,5],。部分隱匿的淋巴細(xì)胞垂體炎或自限性L(fǎng)CH也可出現(xiàn)上述特點(diǎn)^[1]。文獻(xiàn)及北京協(xié)和醫(yī)院診治的PST患者病因整理如表1,。

影像學(xué)是診斷垂體柄增粗的重要工具,，有關(guān)影像學(xué)診斷PST的病因?qū)W研究較少，也缺乏中國(guó)人群的數(shù)據(jù),。因此,，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌團(tuán)隊(duì)和放射科神經(jīng)影像團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了回顧性隊(duì)列研究，通過(guò)影像系統(tǒng)篩選影像診斷PST的患者,，進(jìn)而結(jié)合臨床資料分析病因分布情況,，為內(nèi)分泌和神經(jīng)外科醫(yī)師提供臨床診斷思路，特別是全面的病因?qū)W診斷思路,。PST病因診斷需結(jié)合臨床癥狀,、下丘腦垂體靶腺功能檢測(cè)、鞍區(qū)MRI以及全身系統(tǒng)評(píng)估,。盡管病理診斷是PST患者病因診斷的金標(biāo)準(zhǔn),，但鞍區(qū)活檢技術(shù)要求高、風(fēng)險(xiǎn)大,，并非所有的患者都必須且愿意接受鞍區(qū)活檢,，PST的無(wú)創(chuàng)診斷任重道遠(yuǎn)。PST病因與垂體柄增粗程度獨(dú)立相關(guān),，而與病灶的MRI特征(如形態(tài),、增粗部位、強(qiáng)化特點(diǎn)等)無(wú)關(guān)^[4,11],。也有研究采用新的MRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)病灶質(zhì)地(texture)與腫瘤相關(guān)^[12],。上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科的臨床研究基于六變量(中樞性尿崩癥、垂體柄增粗方式,、垂體柄寬度,、中性粒細(xì)胞比例、血鈉水平,、性別)建立了炎性和腫瘤性PST的鑒別診斷模型,，準(zhǔn)確率達(dá)95.7%^[13]。

根據(jù)本中心垂體多學(xué)科團(tuán)隊(duì)臨床診治流程以及最新的臨床研究總結(jié),，我們梳理出北京協(xié)和醫(yī)院的PST患者診治流程(圖1),。診治過(guò)程中注意事項(xiàng)：(1)重視垂體激素的全面評(píng)估。垂體前葉和后葉功能減低在PST患者中十分常見(jiàn),，初診時(shí)50%以上PST患者存在至少1個(gè)垂體軸系受累,，受累順序依次為：垂體后葉、下丘腦-垂體-生殖(HPG)軸、生長(zhǎng)激素(GH)-胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)軸,、下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸,、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸；另有12%患者發(fā)生全垂體功能減低,，與鞍區(qū)病灶的范圍相關(guān),，而與年齡、性別,、病程,、病因無(wú)關(guān)。(2)重視尋找鞍外病灶,。在筆者總結(jié)的PST患者隊(duì)列中,，95例患者接受鞍區(qū)病理活檢或手術(shù)切除，其中84例(88.4%)明確了病因,；另有46例(14.3%)接受了顱外其他部位的活檢,，如甲狀腺、骨骼,、肺等,，其中45例(97.8%)確診，確診率遠(yuǎn)高于鞍區(qū)活檢,。因此,，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估顱外可活檢病灶。LCH除累及皮膚,、肺、骨骼外,，約1/4患者累及甲狀腺,，鞍外病灶的活檢難度和風(fēng)險(xiǎn)更低，因此,，可以通過(guò)皮膚,、肺或甲狀腺等穿刺活檢以明確診斷。而IgG4相關(guān)性疾病性垂體炎也常累及胰腺,、淚腺,、唾液腺、甲狀腺等器官,，通過(guò)其他受累器官的組織活檢有助于病因診斷,。(3)垂體柄增粗的速度比垂體柄直徑絕對(duì)值更重要。對(duì)于活檢時(shí)垂體柄的具體大小并無(wú)定論,，通常以垂體柄≥6.5 mm或≥7 mm為活檢指征之一,。對(duì)于垂體柄進(jìn)行性增粗者，特別是經(jīng)驗(yàn)性糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制治療無(wú)效的患者，強(qiáng)烈推薦活檢,，以避免病變進(jìn)展對(duì)垂體功能造成不可逆的影響,，以及腫瘤播散等不良臨床后果。因此,，定期隨訪(fǎng)十分關(guān)鍵,，各中心推薦的隨訪(fǎng)間隔3至6個(gè)月不等^[4,14,15]。筆者曾觀察總結(jié)了38例首診時(shí)原因未明PST患者,，發(fā)現(xiàn)44.7%(17/38)患者隨診8.5個(gè)月(0.8～35.2個(gè)月)后有部分或完全緩解^[5],。(4)重視不同人群病因譜差異，采取個(gè)體化活檢策略,。兒童青少年P(guān)ST患者中惡性腫瘤比例更高,，且對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有遠(yuǎn)期影響，如出現(xiàn)垂體柄進(jìn)行性增粗或垂體功能異常,，早期活檢可能獲益,。本中心初診的兒童PST活檢比例38.5%，遠(yuǎn)高于成人組(26.1%)^[5],。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的延遲確診對(duì)長(zhǎng)期生長(zhǎng)發(fā)育結(jié)局的影響不容忽視^[16],。(5)合理把握二次活檢時(shí)機(jī),。如按首次活檢病理為淋巴細(xì)胞垂體炎治療后反復(fù)復(fù)發(fā)或療效欠佳者,，需警惕活檢取材不夠漏診腫瘤性疾病的可能。

注：PST：垂體柄增粗,；LCH：朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥,；CBC：全血細(xì)胞分析,；ESR：紅細(xì)胞沉降率；hsCRP：超敏C反應(yīng)蛋白,；LFT：肝功能,；Cr：肌酐；ACE：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,；ANA：抗核抗體,；ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；ENA：可溶性抗原,；CSF：腦脊液,；β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素；AFP：甲胎蛋白,；^*垂體MRI,、垂體前/后葉功能、視力,、視野

圖1 垂體柄增粗的診治流程

PST患者的病因復(fù)雜多樣,，開(kāi)闊的鑒別診斷思路和規(guī)范的診療流程是提高臨床診治水平的關(guān)鍵，其中尤以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)垂體靶腺激素水平及鞍區(qū)影像學(xué)的變化最為重要。對(duì)影像學(xué)特征性表現(xiàn)和臨床病因進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,，開(kāi)發(fā)其他微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方法用于PST患者的臨床病因?qū)W診斷是未來(lái)研究的方向,。

參考文獻(xiàn) （略）