火鳳凰翻譯組作品

要點

液體復蘇是嚴重膿毒癥和感染性休克患者復蘇的基石,。

液體應被視為藥物,，治療膿毒癥時要考慮它的類型，劑量,，補液持續(xù)時間等問題,。

晶體液仍然是膿毒癥復蘇中首選的液體。平衡液可能優(yōu)于生理鹽水和膠體,。

應知道經驗性液體負荷和容量負荷試驗（fluidchallenge）評估容量反應性之間的區(qū)別,，這是非常重要的。

過度和不加區(qū)別的液體輸注會增加器官功能障礙和嚴重膿毒癥及感染性休克患者的死亡率,。

序言
靜脈輸液治療開始于1832年,，Thomas Latta 醫(yī)生把“2打蘭的氯化物，2 scruples 的碳酸鹽和蘇打,，6盎司的水”輸給倫敦6個霍亂引起低血容量性休克的患者,。Latta 醫(yī)生描述重復小劑量給于他的特殊液體后患者“脈搏立即恢復，呼吸改善”,。自從 Latta博士的最初描述后,，液體復蘇已成為嚴重膿毒癥和膿毒性休克的早期和積極治療的基石。然而,，最佳液體的組成,，劑量，危重病人的液體給予率這些基本問題仍然存在,。

2001年,，Rivers與同事發(fā)表了具有里程碑意義的早期目標導向治療（EGDT）試驗，試驗中接受積極的靜脈輸液治療作為針對特定血流動力學終點的復蘇的一個組成部分,，在膿毒癥患者中表現出顯著的改善死亡率,。在EGDT試驗中，靜脈輸液治療以中心靜脈壓（CVP）的一個預定的值來管理,。

自EGDT的發(fā)表以來,，在膿毒癥患者中液體復蘇的方法已發(fā)生重大變化。但是,，積極的液體復蘇能導致容量超負荷和器官功能障礙并增加病人死亡率,。此外，CVP已被證明是血管內容量狀態(tài)和液體反應性不可靠的的標志物,。在3個最近的隨機試驗設計比較EGDT與現有常規(guī)治療,，使用CVP指導液體治療沒有改善死亡率，而且,，液體治療追求特定CVP作為目標容易導致容量超負荷,。

此外，過度輸液的潛在危害,、選擇液體的組成可能會影響到以病人為中心的結局,。具體而言，在0.9%生理鹽水中氯離子的超生理濃度對肺,、循環(huán),、胃腸、凝血和腎臟系統有不良影響,。對這些不利影響的認識提高了對膿毒癥復蘇階段的認識并聚焦于適當液體管理,。循環(huán)系統的生理學、感染性休克的發(fā)病機制,、敗血癥復蘇的階段,，將在下面討論。

循環(huán)系統生理學

Frank-Starling 曲線

平均動脈壓（MAP）是由心臟輸出量（CO）和全身血管阻力（SVR）決定,，并可以根據以下方程計算： MAP=CO*SVR

CO的主要決定因素是心率（HR）,、每搏量（SV）。為了保持CO,，血液從左心室（LV）射出,，橫貫循環(huán)系統，回到右心房和右心室,，并通過肺循環(huán),。通過這種方式，CO和靜脈回流（VR）密切相關,。FrankStarling曲線（ Fig 1）說明了在心臟舒張末期左心室的容積（前負荷）對SV的直接影響,。任何增加的前負荷導致SV的增加，直到達到一個穩(wěn)定平臺,。.超過這一點,，靜脈輸液形成任何額外的前負荷，不僅不能顯著提高SV并會導致液體超負荷,，而且心臟功能受損,，形成肺水腫、間質水腫,。

Fig 1 Frank-Starling曲線,。Frank Starling和Marik Phillips曲線的疊加顯示增加前負荷對患者SV和肺水的影響,，a是前負荷有反應，b無反應,。在膿毒癥,，血管外肺水（EVLW）曲線被轉移到左邊。(FromMarik P, Lemson J. Fluidresponsiveness: an evolution of our understanding. Br J Anaesth 2014;112:618;with permission.)

靜脈回流

血液通過上,、下腔靜脈回到右心房,。VR由體循環(huán)平均充盈壓（Pms）和右心房的壓力之間的梯度決定，大致接近CVP,。VR也受到任何能影響回流阻力（RVR）的條件影響,，如腹水。VR可以根據以下方程計算：VR=(Pms-CVP)/RVR

靜脈循環(huán)包含約70%的總血容量,，并可分為壓力性容量和和非壓力性容量,。壓力性容量為 Pms的主要決定因素，直接影響到VR 和CO,。非壓力性容量可以通過額外的容量擴張（即液體快速輸注）和用血管加壓藥使靜脈收縮而轉換為壓力容量,。作為這些關系的結果，如果增加Pms（平均體循環(huán)充盈壓）程度超過CVP（中心靜脈壓）,，靜脈液體輸注僅能增加 VR（靜脈回流）和CO（心輸出量）,。除了VR和CO，器官血流依賴于灌注壓,。灌注壓由MAP（平均動脈壓）減去CVP決定,。在正常情況下，在很寬的血壓范圍內人體的自動調節(jié)機制保持恒定的器官血流量,。然而,，當病人低血壓、自動調節(jié)失敗,，器官血流更加依賴 CVP,。這些關鍵點強調為什么靜脈輸液管理會很困難。為了液體負荷增加VR,，Pms 必須增加比CVP多,。如果靜脈液體輸注Pms和CVP增加一致，VR和CO保持不變,。如果CVP增加超過Pms,VR減少,，器官灌注壓惡化，靜脈充血,，接著發(fā)生器官損害,。

多糖-蛋白質復合物（糖萼）

血管內皮在液體平衡中起著至關重要的作用，它的功能對了解嚴重膿毒癥和感染性休克患者液體管理的重要性有重要作用。1896,，Ernest Starling描述了傳統觀點,，液體在毛細血管動脈末端濾過和在靜脈系統重吸收，晶體和膠體滲透壓決定了濾過和重吸收,。近年來,，多糖-蛋白質復合物層（EGL）的發(fā)現修正了傳統的Starling的描述。EGL由膜結合蛋白多聚糖和糖蛋白組成,，位于血管內皮。EGL有許多功能,，包括通過限制組織水腫調節(jié)血管通透性,，通過預防白細胞和細胞因子粘附對炎癥起調節(jié)作用。EGL也被證明承載了高達25%的血管內容量,。膿毒癥損害EGL,，導致損害血管的完整性，毛細血管滲漏,，血管擴張,，血容量不足。此外,，容量負荷過重導致利尿鈉肽的釋放,，這已被證明造成EGL脫落，進一步促使間質水腫和抑制淋巴回流,。

感染性休克的血流動力學不穩(wěn)定性

為了了解膿毒癥的液體復蘇目標,，應該復習膿毒癥的病理生理學。膿毒癥最近被定義為“由宿主對感染的反應失調引起的危及生命的器官功能障礙”,?；颊吒腥拘孕菘说亩x是盡管有足夠的液體復蘇但乳酸值仍大于2mmol/l并需要升壓藥維持MAP大于65mmHg。雖然脫水可能伴隨感染性休克,，但不是導致血流動力學不穩(wěn)定的主要因素.,。導致感染性休克循環(huán)平衡的主要機制包括全身血管擴張，血管通透性增加,，心肌功能障礙,。

在感染性休克，EGL和血管內皮炎癥損傷并失去調節(jié)微血管血流量的能力,。這種損傷的結果使動脈和靜脈擴張,，血流分布不均勻。一氧化氮和前列環(huán)素的釋放與血管舒張發(fā)病機制有關連,。動脈血管擴張導致低血壓,，而靜脈擴張增加了非壓力容量并降低VR。此外, 內皮和EGL損傷導致凝血級聯反應，白細胞粘附,、血小板聚集,，降低紅細胞變形性，破壞細胞間的連接,、改變細胞間信號以及導致組織水腫,。所有這些過程都可以減少氧氣擴散到細胞線粒體，增加代謝廢物的積累,。這些病理變化概括在圖2,。

 Fig 2感染性休克的發(fā)病機制。膿毒癥微循環(huán)功能障礙,。膿毒癥微循環(huán)在炎癥狀態(tài)下經歷功能和結構的改變,，可能在器官功能障礙中起關鍵作用。改變包括擴張小動脈,，微血管血栓形成,，小靜脈中白細胞粘附增加，并增加血管通透性,。這些變化導致微循環(huán)血流量和組織灌注損傷,，最終導致器官衰竭。體內微循環(huán)測量技術做了介紹,，但這些工具在膿毒癥患者的應用還沒有經過嚴格的測試,。(AdaptedfromGupta RG, Hartigan SM, Kashiouris MG, et al. Early goal-directedresuscitation of patients with septic shock: current evidence and futuredirections. Crit Care 2015;19:286; distributed under the terms of the CreativeCommons Attribution 4.0 International License (http:///licenses/by/4.0).)

除了病理性血管擴張和內皮細胞損傷，心肌功能障礙已被證明是感染患者休克中的一種常見現象,。高達50%的感染性休克患者有左室收縮功能不全,。此外，高達62%的左室舒張功能障礙,，而多達31%的右心室功能不全,。舒張功能不全的特點是左心室僵硬、低順應性,。這種情況損害充盈和SV,，已證明與感染性休克死亡率增加相關。在存在舒張功能不全時過多的液體不可避免地會導致肺水腫,、肺動脈高壓,、右心室功能不全，并減少CO,。在這些患者中適當的前負荷,，維持竇性心律，避免心動過速對左室充盈最大化和增加SV至關重要,。

復蘇的階段

嚴重膿毒癥和感染性休克血流動力學改變的復雜機制導致很難推薦適合所有情況的液體復蘇方法,。重要的是，嚴重膿毒癥和感染性休克患者可以存在一系列的疾病并且對液體療法的需求每個病人可能會有所不同。最近的循環(huán)休克的概念模型已經公布,，即識別復蘇的4個階段：營救,、優(yōu)化、穩(wěn)定和減退,。這些階段的描述于Fig3和Table 1,。液體治療目標依賴于病人的表現的疾病階段。在一般情況下,，患者營救或優(yōu)化階段在急診完成,，而穩(wěn)定和減退階段通常在住院間。

營救階段

營救階段代表最初的幾分鐘到幾個小時的復蘇,，其特點是深休克,，低血壓，器官灌注受損,。快速液體給予需要預防心血管崩潰和死亡,。膿毒癥復蘇最佳MAP尚未確定,。目前的指導方針建議靜脈輸液管理MAP目標為65mmHg。最近的一次實驗沒有找到在感染性休克患者復蘇MAP80至85mmHg與MAP目標60至65mmHg相比死亡率的差異,。值得注意的是,，在較高目標MAP患者中新發(fā)房顫比例更高。在有慢性高血壓病史的患者中,，隨機選擇高MAP目標的患者需要進行腎臟替代治療的比率更低.,。然而, 這一發(fā)現與死亡率的改善無關。

因為微循環(huán)紊亂的發(fā)生在膿毒癥有最重要的位置,，有針對性對微循環(huán)復蘇的方法是有吸引力的,。更重要的是，微循環(huán)灌注受血流調節(jié),，而非動脈血壓,。盡管MAP大于65mmHg，微循環(huán)障礙仍可能存在,。目前,，微循環(huán)引導復蘇仍是主要研究方向。

雖然大多數急診科患者處于復蘇營救階段,，如果病人有較長的停留時間在急診科,，醫(yī)生熟悉后續(xù)階段仍然是重要。

優(yōu)化階段           

優(yōu)化階段的特點是仔細評估血管內容量狀態(tài)和做出是否需要進一步的液體輸注的決策,。對于一些患者,，在這個時期需要使用并滴定血管活性藥物。復蘇的最佳終點仍在爭論中。盡管如此,，應通過容量負荷試驗和確定液體反應性的結果來指導額外的靜脈液體輸注,。容量負荷試驗和液體反應性將在后面討論。

穩(wěn)定階段

復蘇的穩(wěn)定階段的目標是維持血管內容積,，補充持續(xù)的液體損失,，對器官功能障礙的支持，避免不必要和濫用靜脈輸液引起的醫(yī)源性危害,。

減退階段

減退階段的特點是器官恢復,，脫離機械通氣和升壓藥物的支持。通過使用利尿劑或腎臟替代療法（即超濾）,，將復蘇的前一階段積累的多余液體被主動移除,。

液體的選擇

在過去，嚴重膿毒癥或感染性休克患者選擇哪些液體在很大程度上是基于地理,，營銷,，可用性，成本和甚至醫(yī)生培訓類型（內科對外科）,。液體基本上可分為晶體和膠體溶液,。晶體液可以進一步劃分不平衡和平衡的方案，而膠體解決方案主要包括白蛋白,、右旋糖酐,、羥乙基淀粉溶液。常用成分用晶體液列出在Table 2

考慮液體對病人酸堿狀態(tài)的影響是重要的.. 靜脈輸液的強離子差（SID）,、非揮發(fā)性弱酸濃度,、動脈二氧化碳濃度決定最終的酸堿平衡。其中,，SID是酸堿平衡的最重要的決定因素. SID計算強離子（如鈉,、鉀、鈣,、鎂）和強陰離子（如氯,、乳酸、酮酸）之間的差,。細胞外液的正常SID是大約40mEq/L,。

生理鹽水

北美最常用的液體是0.9%生理鹽水。注意0.9% 生理鹽水不是真正的生理溶液,。它包含154 mEq/L鈉 154mEq/L的氯化物,。0.9% 生理鹽水的SID是零。因此,，大容量 0.9%生理鹽水可產生高氯性代謝性酸中毒,。此外,，在0.9%的生理鹽水超生理濃度的氯化物對腎、內臟,、循環(huán),、肺，凝血系統都有副作用,。

在澳大利亞一個單中心前瞻性的1500多名患者的開放研究中,，Yunos和他的同事們發(fā)現更少的使用高濃度氯離子靜脈輸液與更少增加肌酐水平、腎損傷發(fā)生率減少有關,。在最近的一次超過109000患者的回顧性調查中,，Shaw和同事顯示接受高氯離子濃度輸液的全身炎癥反應綜合征患者中，氯化物負荷和住院死亡率增高有關,。在另一項觀察性研究中,，Shaw和他的同事表明需要接受大腹部手術患者輸注0.9%生理鹽水與輸注均衡血漿電解質溶液的患者相比，增加腎替代治療,、輸血比例,，成人死亡率較高。因此通過這些和其他觀察性研究,，許多急診和重癥監(jiān)護醫(yī)生減少使用0.9%的生理鹽水而更傾向于使用平衡的液體溶液,。

平衡液

平衡液（即血漿電解質、乳酸林格氏液,、哈特曼溶液）比 0.9%生理鹽水對酸堿平衡的影響更小,。許多平衡解的SID更接近于血漿,。此外,，平衡液與0.9%生理鹽水相比，氯離子濃度明顯降低,。這些平衡液包含有機陰離子（如乳酸,、醋酸、檸檬酸,、葡萄糖酸）作為產生碳酸氫鹽的緩沖區(qū),。平衡液還含有不同濃度的陽離子（例如，鉀,，鈣）,。這些補充的陽離子生理益處仍不清楚。

最近的試驗表明,，對膿毒癥液體復蘇平衡液可能優(yōu)于0.9%生理鹽水,。在一個超過360家醫(yī)院大型數據庫的回顧性研究中,，Raghunathan和他的同事們顯示接受平衡液的膿毒癥患者與只接受生理鹽水患者相比具有較低的死亡率。在最近的一項系統網絡回顧和薈萃分析中,，Rochwerg和同事報告在膿毒癥液體復蘇平衡液可能優(yōu)于0.9%生理鹽水,。

Young和同事最近發(fā)表的一項前瞻性隨機試驗比較平衡液（血漿電解質）與生理鹽水對 ICU患者的影響。在這項對將近2300名患者的大規(guī)模研究中,，研究人員試圖確定液體溶液對腎臟并發(fā)癥的影響,。總體而言,，研究者發(fā)現急性腎損傷患者的比例沒有差異,。此外，對接受平衡液和接受生理鹽水在腎替代治療,，ICU和醫(yī)院住院時間,、機械通氣需求或患者死亡率沒有顯著差異。雖然研究表現良好,，但仍應注意幾個限制,。超過70%的患者包括在本試驗是術后患者，無危重病及急診患者.在試驗期間靜脈輸液的體積小,，平均兩組只需2升,。此外，該研究是可行性研究,。因此,，樣本大小和功率計算是不可能的。

目前還沒有完全平衡的晶體溶液,。盡管如此,，對復蘇嚴重膿毒癥和感染性休克患者 0.9%生理鹽水的潛在負面影響必須考慮。雖然目前的證據仍然主要限于觀察性研究,，對膿毒癥復蘇中平衡液可能優(yōu)于生理鹽水,。

膠體液

目前的嚴重膿毒癥和感染性休克的管理指南建議對需要大量晶體保持MAP的患者使用白蛋白。這個建議主要是基于SAFE研究（生理鹽水與白蛋白液體評估）的亞組分析,，其中1218例重度膿毒癥患者接受4%白蛋白與接受0.9%生理鹽水的患者相比死亡率較低,。最近，Caironi和他的同事們在1800例嚴重膿毒癥或感染性休克患者隨機分為20%白蛋白溶液中加晶體或單純晶體組,，未能顯示出更多的死亡率差異,。然而，這項研究的目的是糾正低蛋白血癥而不是對復蘇的患者使用高張白蛋白溶液,。Patel和他的同事們進行系統回顧和薈萃分析,，以確定白蛋白在作為任何嚴重程度的膿毒癥患者的復蘇一部分的全因死亡率。然而,，研究者無法發(fā)現任何嚴重膿毒癥亞組白蛋白的生存統計學意義.,。基于這些最近的研究中,，白蛋白不應該是急診重癥膿毒癥或感染性休克患者常規(guī)復蘇的一部分,。

 羥乙基淀粉（HES）仍每年都在世界各地給予數以百萬計的患者,。HES的特點是其分子量和羥乙基化程度。新一代的HES使用較低的分子量和較低的替代率,。盡管這些產品很普及,，近年來的許多研究表明接受這些液體的患者需要更多的腎臟替代治療和死亡率增加。許多重癥監(jiān)護醫(yī)生認為HES產品不應再用于危重病人,。

液體管理

經驗性液體負荷

經驗性的液體負荷是用預定的液體容量意圖確保足夠的器官灌注,。在Rivers和同事的EGDT中，難治性低血壓被定義為20至30ml/kg液體負荷后收縮壓仍低于90 mm Hg,?；贓GDT實驗，Surviving Sepsis Campaign guidelines推薦對嚴重膿毒癥和感染性休克患者初始30ml/kg晶體負荷,。

在最近評估EGDT的3項研究中,，研究入組之前患者平均接受30至35ml/kg的液體負荷。請注意,，建議給予30ml/kg作為初始液體負荷是基于有限的證據,。最好的做法是個體化的液體治療和給于足夠的液體來糾正低血容量。

液體反應性     

液體反應性定義為前負荷儲備的狀態(tài),，其中 VR增加使CO增加,，對應Frank Starling曲線的上升部分。前負荷的增加使SV和CO有約15%的的增加,，表明病人有液體反應性,，并會容忍額外的液體給予。如果SV和CO小于10%到15%的變化,，表明病人不可能受益于額外的液體給予,。在這些患者中，急救醫(yī)生應考慮應用血管加壓藥物實現復蘇目標,。

然而,，只有50%的危重成人患者有液體反應性,。體格檢查結果已被證明很少反應液體反應性,。由于身體檢查和傳統的生命體征測量的限制，許多方法和設備已被開發(fā)以更好地評估液體反應性. 這些方法和設備可以分為侵入性和非侵入性的技術,，并可產生靜態(tài)或動態(tài)的測量結果,。靜態(tài)測量間歇性測量液體的反應，而動態(tài)測量則連續(xù)測量,。兩種傳統的靜態(tài)測量液體反應性方法是CVP和通過肺動脈導管獲得肺動脈楔壓（PAOP）,。重要的是，CVP,、PAOP不準確確定液體的反應性,，不應用于最危重患者,。此外，3項最近的膿毒癥試驗中,，常規(guī)治療與使用cvp指導液體管理結果無差別,。液體反應性動態(tài)指標已被證明是優(yōu)于靜態(tài)測量。目前評估液體反應性的動態(tài)措施見Table 3.

縮寫： Cr,、肌酐,；dVTI速度時間積分；EEO,，呼氣末閉塞,；IAH，腹內高壓,；ICH,，顱內出血；IVC下腔靜脈,；PPV,、脈壓變化；RR,，呼吸速率,；SVV，每搏變異率; Vt,，潮氣量   

容量負荷試驗（Fluid Challenge）

為了準確測量液體的反應性,，必須對循環(huán)系統進行測試。這個測試可以是容量負荷試驗或被動抬腿實驗,。 與經驗性液體負荷對比（前面所述）,，容量負荷試驗的特點是小容量的液體聯合客觀的血流動力學測量。容量負荷試驗評估液體的反應性可以防止過多的液體輸入帶來的危害,。 執(zhí)行容量負荷試驗應先得到初始血流動力學測量數據,。接著在5-10分鐘給予100-250ml晶體液。然后使用液體反應性的動態(tài)方法測量容量負荷的血流動力學反應,?；颊呷萘控摵杀憩F出陽性的反應被認為是具有液體反應性。    

被動抬腿實驗可以替代容量負荷試驗,。 被動抬腿試驗具有無創(chuàng),、可反復檢查評估液體反應性而沒有額外的容量給予。

液體復蘇的不良影響

過度和不加區(qū)別的液體輸注可以導致累積體液正平衡和對病人有潛在傷害,。在危重患者中液體過負荷是指由增加液體輸注和減少腎臟排出導致的身體水過量狀態(tài),。嚴重膿毒癥和感染性休克患者由于前面描述的膿毒癥的發(fā)病機制易發(fā)生液體超負荷。傳統上說,，晶體液輸注后大約有三分之一的體積保持在血管內,。最近的證據表明,，這一比例可能會低得多，只有5%的輸液量留在膿毒癥患者的血管內,。液體超負荷由于增加了靜脈淤血,，間質水腫和腹內壓增加導致腎外壓縮可引起急性腎功能損傷。液體過負荷對其他器官系統的不利影響如Fig 4所示.,。

Fig 4 液體過負荷的不利影響,。GFR、腎小球濾過率,；RBF,，腎血流。(FromProwleJR, Echeverri JE, Ligabo EV, et al. Fluid balance and acute kidney injury.NatRev Nephrol 2010;6:110; with permission.

大量研究表明液體超負荷的潛在危害,。在一項前瞻性歐洲重癥監(jiān)護單位的調查,，Vincent和他的同事們發(fā)現了體液正平衡是一個膿毒癥患者死亡率的獨立預測因子。同樣的,，一個對800例膿毒癥患者的回顧性分析表明,，12小時和4天的液體正平衡增加了28天的死亡率。這些研究強調了在優(yōu)化和穩(wěn)定復蘇階段準確地確定液體反應性的重要性,。這些階段無液體反應的患者額外液體最小化的管理方法應予以考慮,。這些方法包括中止維持液體，載體溶液的最小化,，和用利尿劑或超濾除去液體,。

總結

液體療法是嚴重膿毒癥和感染性休克患者復蘇和管理的基石。膿毒癥復雜的病理生理過程和復蘇的各個階段,，使適合所有患者的液體復蘇方法不切實際,。在搶救階段早期液體復蘇是必要的，而在復蘇的后期階段液體體管理應遵循用動態(tài)測量液體反應來指導,。在現有文獻的基礎上,，對大多數感染性患者平衡晶體可能優(yōu)于0.9%的生理鹽水。.重要的是要避免過于激進和不加區(qū)分的液體給予,，因為整體液體正平衡與增加膿毒癥患者的致病率和死亡率有關,。

（參考文獻略）

編輯校對：杰瑞

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