引言

靜脈輸液(IVF)常規(guī)用于重癥監(jiān)護病房(ICU)和院內,，以恢復有效的血容量和維持器官灌注。盡管在危重病人的復蘇方面取得了重大進展,，但復蘇過程中使用IVF的最佳劑量和類型仍未確定,。這導致了全球復蘇實踐的顯著差異，因此影響了此類干預措施的結果。

最佳IVF劑量尚未確定,。拯救膿毒癥運動建議對感染性休克患者的初始劑量為30ml/kg體重,。此外， 作者還建議,，這種復蘇的目標是中心靜脈壓(CVP)為8-12mmHg,，平均動脈壓≥65mmHg， 尿量≥0.5ml/kg/h,，中心靜脈（上腔靜脈）或混合靜脈血氧飽和度分別為70%或65%,， 或血清乳酸正常化,。最樂觀的看法是,，上述IVF復蘇目標的作用在文獻中有爭議，即使沒有被否定,。液體反應性的靜態(tài)指標已被證明是不準確的,，會導致顯著的體積過負荷及其相關的不利影響。 另一方面,，液體反應性的動態(tài)測量僅適用于沒有呼吸努力的機械通氣患者亞組,。

 在本綜述的第一部分，我們描述了關于ICU患者容量反應性評估可用措施的知識現(xiàn)狀,。除了適當?shù)腎VF劑量外,，IVF的類型和成分一直是最近研究的重點。膠體和晶體膠體之間的選擇,，以及富氯溶液與平衡溶液的不同影響,，不僅會影響到所需的液體量，也會影響復蘇患者的結果,。在這篇綜述文章的第二部分,，我們描述了液體類型之間的差異和該領域的最新發(fā)展。

液體超載

盡管傳統(tǒng)上將液體超負荷定義為入院體重增加10%,，但一些作者根據(jù)暗示性臨床體征和癥狀的記錄對其進行了表征,，包括與入院相比出現(xiàn)新的凹陷性水腫，裂紋或全身水腫,。無論使用的液體超載的定義如何,，許多研究報告其與ICU患者更高的死亡率和發(fā)病率有顯著的關聯(lián)。Boyd等在一大批需要使用血管升壓藥的感染性休克患者中發(fā)現(xiàn),，復蘇后12h和4天內液體正平衡越大,，死亡率越高。他們還報告了CVP在前12小時內與死亡率之間的直接關系,，其中CVP>12mmHg的個體死亡率最高,。在另一項大型的觀察性隊列研究中,，Vaara等人的結果顯示在開始腎替代治療(RRT)前出現(xiàn)液體超載的患者的90天死亡率顯著較高。Kelm等人描述了一個大型的單中心隊列,，其中有嚴重膿毒癥和膿毒性休克的患者,，他們接受了早期目標導向治療。他們根據(jù)臨床標準對容量超載進行了定義,，并發(fā)現(xiàn)在液體超載的患者中,，住院死亡率和對液體相關干預措施的需求顯著增加，如穿刺和使用利尿劑,。

由于這些新出現(xiàn)的數(shù)據(jù),， 急性透析質量倡議(ADQI)XII的重點是IVF劑量和液體超載。ADQI XII 調查人員重申了最初由Vincent和他的同事提出的容積復蘇過程中的四個主要階段：搶救,、優(yōu)化,、穩(wěn)定和撤退（圖1）。在第一階段（搶救）,，主要重點是適當使用IVF來改善灌注不足,。在優(yōu)化和穩(wěn)定階段，主要關注的是保持適當?shù)墓嘧?，同時避免進一步的液體過載,。最后，最后一個階段（撤退）集中于清除復蘇過程中使用的液體,。

圖1液體復蘇四階段

液體反應性的測定

液體反應性是治療危重低血壓患者的一個越來越被接受的概念,。雖然對液體反應性沒有一致的定義，但一些作者將其定義為給與前負荷后心輸出量或每搏量的增加,。增加前負荷可以通過補液實驗和/或被動抬腿來完成,。區(qū)分液體挑戰(zhàn)和液體輸注之間的區(qū)別至關重要。根據(jù)ADQI XII,，輸液推注是一種治療性干預措施,，需要在15分鐘內快速輸注至少500 ml,，以糾正降壓性休克,，而補液實驗被用作診斷工具，被定義在30分鐘內為快速輸注500–1,000 ml晶體或300–500 ml膠體,，以提供有關液體對優(yōu)化組織灌注的影響的信息,。在補液過程中，除了液體類型（膠體與晶體）和輸注速率外,，還需要確定目標和安全限制,。液體復蘇的目的一般是糾正氧氣供需不匹配和低灌注狀態(tài)，改善休克的體征和癥狀,。安全限制包括識別容量超載,、肺水腫、低氧血癥和心力衰竭的癥狀和癥狀。雖然補液實驗通常被用來評估前負荷應答,，但它們作為測試的性能在文獻中受到質疑,。 在對文獻的系統(tǒng)分析中，Michard等人報告說在334例患者的406次補液實驗中,，只有52%能夠增加心輸出量或每博量 ,。這些數(shù)據(jù)潛在地表明在48%的患者中液體沖擊不僅沒有帶來益處，而且增加了其相關的容量超負荷的負擔,。

液體反應性的靜態(tài)測量

CVP和肺動脈閉塞壓力（心臟充盈壓）分別是左右心室舒張末期容積（前負荷）的替代指標,，是兩種最常用的液體反應性指標。繼1914年在犬離體心肺模型中描述Frank-Starling曲線以評估心輸出量后,，CVPs已被研究并用作前負荷的測量,。因此，自變量CVP(Frank- Starling曲線中的x軸)的增加,，可能與增加心輸出量有關,。近幾十年來，中心靜脈系統(tǒng),、全身和肺部血管的壓力在預測液體反應性方面的效用受到了挑戰(zhàn),。首先重要的一點是，使用壓力測量方法來估計靜脈內容積,，是假設壓力和容積之間是線性關系,，而事實上這種關系是曲線的。因此,，應將CVP隨附加容積而上升的速率（而不是絕對測量值）視為前負荷的重要決定因素,。此外，全身性或肺動脈高壓的長期影響導致的心室順應性差,、限制性心室疾病,、收縮性心包生理、瓣膜功能失常等因素都會扭曲壓力與容量的關系,，從而影響中心壓力在液體反應性預測中的表現(xiàn),。第二個突出的問題是，每個患者的心肌收縮力不同,，因此具有個體化的Frank-Starling曲線形狀和陡度,。與正常人相比，心力衰竭患者在類似的心臟填充壓力和液體量相似的情況下,，他們的心輸出量增加有限,。

這些生理上的考慮進一步轉化為對正在復蘇的患者使用心臟充盈壓力的研究。30多年前,，Shippy等報道了低血容量性休克患者搶救過程中CVP與血容量變化的相關性較差的問題,。Marik等在最近的一項系統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn),，在ICU和手術室患者中，心臟充盈壓(尤其是CVP)與液體反應性之間沒有關系(接受者操作特征曲線下面積為0.56),。他們建議完全放棄這一應用,。

液體反應性的動態(tài)測量

液體反應性靜態(tài)測量的不良性能導致需要開發(fā)其他手段來識別液體反應性。進一步的調查顯示,，在機械通氣的患者中,，心肺相互作用可以為評估液體反應性提供機會。當兩個心室都有液體反應性時,，在機械通氣過程中,，每一次呼吸的每博量都會發(fā)生變化，其程度取決于液體反應性的程度,。對于沒有任何內呼吸驅動和機械通氣的患者,，胸內壓力理論上是由呼吸機決定的。在正壓吸氣時,，胸內壓力的增加會導致前負荷的減少,，從而導致每博量的減少。相反,，在呼氣期間,，胸內壓力的迅速下降與靜脈回流、前負荷和每博量的增加有關,。這些每博量動態(tài)變化的呼吸周期響應,，可用于確定液體反應性。在液體反應性的患者中,，呼吸周期中左右每博量的變化與脈壓的變化相關,。因此，呼吸周期中脈壓的顯著變異性已被驗證用于預測液體反應性,。在機械通氣期間,，其他的每搏量變化指標，包括用于主動脈血流測量的食管多普勒（作為每搏量的替代物）,、下腔靜脈塌陷指數(shù)和其他已經過測試和驗證以預測液體反應性,。使用心肺關系來預測液體反應性也有一些注意事項。為了能夠使用這種關系,，患者在使用機械呼吸機時需要沒有呼吸努力,。此外,，試驗過程中的潮氣量應設定為8-10ml/kg,。但是肺順應性受限、心律失常引起搏壓變異性,、右心室衰竭和開放性胸部創(chuàng)傷限制了這些檢查的價值,。

每個個體在下肢儲存大約300ml的全血,。使用被動抬腿可以在不增加全身體積快速增加心臟前負荷。有人認為,，被動腿部抬高后每博量的變化可以預測液體反應性,。

液體類型

危重病人有兩種主要類型的復蘇液：膠體和晶體?；颊叩奶囟ㄒ蛩?、地理和機構的偏好、成本和獲取方式都是決定特定情況下所選液體類型的因素,。 2010年,，對391 個ICU進行的一項國際點流行率調查發(fā)現(xiàn)，48%的復蘇發(fā)作用膠體治療,，另有33%用晶體治療,，其余用血液制品治療。在對患者和處方特征進行調整校正后,，區(qū)域差異顯著影響了液體選擇,。在以膠體為基礎的治療方案中，雖然淀粉類是總體上最常用的,，特別是在加拿大,、西歐國家和新西蘭，但在國際上也有顯著差異,，美國主要使用白蛋白,，香港主要使用明膠。值得注意的是,，這項流行病學工作早于最近發(fā)表的關于該主題的許多重要的高質量臨床試驗,。未來的評估可能會根據(jù)這些結果確定處方行為的轉變。

膠體

膠體由懸浮在運載工具中的一類高分子量化合物組成,，在正常的生理條件下,，它們保留在血管內空間中，賦予膠體滲透壓,，使血漿膨脹,。白蛋白和淀粉是實踐中最常用的膠體，因為它們的作用持續(xù)時間和耐受性,， 但明膠和右旋糖酐也可用,。膠體可以增加滲透梯度,使組織液進入血管內腔，相對于晶體,，可以增加體積擴張的效率,。然而，盡管有這種理論上的好處,，隨機對照試驗的所有患者的危重疾病需要復蘇,未能證明膠體優(yōu)于晶體,。此外,，膠體的體積保留潛力的大小比最初的假設更為有限，在高質量的臨床試驗中,，膠體與晶體的比例約為1升,，最多為1.5升。

人白蛋白是一種天然膠體,，是目前研究最廣泛的用于危重病人復蘇的藥物,。白蛋白是由肝臟內源性合成的，構成高達80%的血管內膠體滲透壓,。除了潛在有利于血漿擴張的滲透梯度外,，實驗室和臨床前模型發(fā)現(xiàn)內源性白蛋白具有抗氧化作用，清除自由基,，作為許多分子和藥物的關鍵轉運蛋白,，并可能調節(jié)炎癥反應。目前尚不清楚外源性市售的等滲（4-5%）或高滲（20-25%）白蛋白制劑是否會影響這些非凝血過程,，以及這是否會轉化為臨床結果的改善,。此外，由于這是一種來自人類血漿的產物,，它是一種有限的資源,，與其他膠體和晶體體相比，它的費用較高,。

1998年,，Cochrane損傷組白蛋白評價者對危重病患者使用白蛋白進行了薈萃分析，令人驚訝地表明,，與未接受白蛋白或晶體治療的患者相比,，給予白蛋白的患者死亡率更高。這些研究結果沒有得到后續(xù)分析的證實,，并且由于干預措施的異質性（復蘇用的等滲-白蛋白與補充用的高滲-白蛋白）,、不同的患者群體以及納入試驗的樣本量小而受到質疑。至少,，薈萃分析未能證明基于白蛋白的復蘇的優(yōu)越性,， 并預示著需要在這一領域進行大規(guī)模研究。2004年的鹽水與白蛋白液體評估(SAFE)試驗填補了這一空白,， 作為一項6 997 名患者的盲目臨床試驗,，比較了4%白蛋白和0.9%氯化鈉(NaCl)用于ICU液體復蘇。  在28天全因死亡率的主要終點組之間沒有差異,，但在492例（7%） 創(chuàng)傷性腦損傷患者中,， 與生理鹽水相比，白蛋白的相對死亡風險更大 1.62[95% 置 信 區(qū) 間 (CI)1.12-2.34 ；p=0.009],。此外,， 分析表明,，這種有害影響僅限于嚴重創(chuàng)傷性腦損傷的患者,，可能是由于膠體引起的凝血缺陷所致。

與晶體似乎是首選液體的創(chuàng)傷人群相比,，在SAFE 中有嚴重膿毒癥和膿毒性休克的個體中,，白蛋白患者在28天死亡的調整相對風險為0.71(95%CI0.52-0.97)，表明有保護作用,。重要的是,，這一發(fā)現(xiàn)來自于一個弱亞群分析，但有人猜測,，結果至少部分反映了白蛋白在免疫和炎癥方面的益處,。 然而，當Caironi等人在ALBIOS試驗中通過在嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者中每天補充20%的白蛋白來探討這一效應,，他們發(fā)現(xiàn)補充白蛋白沒有改善死亡率,、滯留時間或器官功能障礙程度。沒有證據(jù)表明基于白蛋白的復蘇或補充是有害的,，但鑒于其成本和缺乏令人信服的,、可重復的效益，在高質量的臨床試驗和 Meta分析中,，拯救膿毒癥運動建議將其使用限制在接受“大量晶體”的個體身上,。

淀粉是一組由高粱、玉米或土豆中支鏈淀粉羥乙基化制備的半合成膠體,。這些產品可能是等滲的（6％）或高滲的（10％）,，并基于它們分子量（70-670 kD）和摩爾取代度這兩個主要特性進行分類，或者換句話說,，即每個葡萄糖單體的羥乙基數(shù)（0.4-0.7）,。第一和第二代淀粉制品使用更高的分子量和更大的摩爾取代度（0.5-0.7），這導致血管內體積膨脹的持續(xù)時間延長,。不幸的是,，隨著這種益處的增加，毒性增加,，這些早期淀粉制劑被發(fā)現(xiàn)改變凝血參數(shù),，并在皮膚、肝臟和腎臟中積累,，從而導致瘙癢和終末器官功能障礙,，特別是急性腎損傷(AKI)。第三代淀粉,，通常稱為四合淀粉,，具有較低的分子量和較低的取代度(分別約130kd和0.4),，被認為毒性較小。這些現(xiàn)代羥乙基淀粉(HES)比白蛋白便宜得多,，更容易獲得,，因此，最近的幾項臨床試驗已經探討了它們在ICU復蘇中的有效性和安全性,，而不是晶體,。

2012年晶體與羥基乙基淀粉試驗(CHEST)是迄今為止最大的盲臨床試驗，在近7,，000名需要液體復蘇的危重成人中對6%的HES（130/0.4）與 0.9%的NaCl進行比較,。作者發(fā)現(xiàn)盡管17%的總死亡率略低于預期，膠體組和結晶組90天全因死亡率的主要結果沒有差異,。隨機使用HES的個體經歷了治療相關不良事件的發(fā)生率幾乎翻倍,，主要是由瘙癢、皮疹和更需要新開始的RRT驅動的（7% HES vs. 5.8%生理鹽水,；P = 0.04）,。總之,，與生理鹽水相比,，HES沒有產生任何療效效益，并與不良反應的風險增加有關,，特別是需要RRT,。多國、隨機,、非盲目的膠體與晶體類藥物用于危重病人復蘇(CRISTAL)試驗進一步證實了這些發(fā)現(xiàn),，該試驗顯示，膠體與晶體類藥物相比,，在28天死亡率這一主要結果上沒有益處,。雖然不完全是淀粉與生理鹽水的試驗，但膠體組中69%的人接受了HES,，87%的晶狀體治療患者接受了等滲NaCl,。

 重癥膿毒癥和膿毒性休克的ICU患者亞群在HES文獻中特別引人關注，因為他們一致需要早期目標導向的容量復蘇,，而且感染,、炎癥和血流動力學原因導致的AKI基線風險增加。較小的研究發(fā)現(xiàn)在膿毒癥中HES的腎安全性方面存在不同的結果,。最近,，斯堪的納維亞嚴重膿毒癥/感染性休克（6S）淀粉試驗試圖闡明該患者人群中HES與臨床結局之間的關系。這項高質量的大型臨床試驗表明，與隨機分配給醋酸林格氏液進行液體復蘇的個體相比,，隨機分配至6％130 / 0.42 HES的膿毒癥患者在90天時死亡或透析依賴的復合主要終點顯著增加（51對,。分別為43％；p = 0.03）,。復合終點是由死亡率方面驅動的,，因為只有1%的需要RRT人在隨訪期間到研究第90天仍然依賴透析，但次要終點顯示,，在HES患者中,，RRT的總體需求明顯增加,，沒有 RRT的存活天數(shù)更少,。值得注意的是，長期隨訪分析發(fā)現(xiàn),，在隨訪6個月和1年時,，各組間原始和調整死亡率的統(tǒng)計學顯著差異消失。

最近的HES文獻中因為HES給藥的時間和持續(xù)時間的變異性,，液體使用算法的不一致,，血流動力學不穩(wěn)定的存在或不存在，以及納入基線腎功能障礙的個體不同,，其結果受到質疑,。無論這些因素如何，都沒有令人信服的證據(jù)表明,，在低血容量的危重病人中,，HES優(yōu)于其他液體復蘇策略，而且最新的 '膿毒癥拯救運動'（Sepsis Surviving Sepsis Campaign）明確建議目前不要在膿毒癥中使用HES進行復蘇,。

晶體

 在危重病人中使用鹽基液體復蘇可以追溯到19世紀初的霍亂大流行,。在1832年發(fā)表的這一領域的開創(chuàng)性工作中，Robert Lewins博士描述了用NaCl-和碳酸氫鈉溶液成功搶救6名霍亂患者的情況,。在這篇報告之后的兩個世紀中,，作者發(fā)表了許多報告，這些報告描述了與使用各種鹽基溶液進行復蘇相關的相對成功,。這些基本的復蘇方案只是非常像我們現(xiàn)在所說的“生理鹽水”,，即0.9%的氯化鈉。這種“正?！笔且粋€明顯的用詞錯誤,，因為154mmol/l鈉和154mmol/l氯的溶液與細胞外液體的復雜成分絕不相似。與復蘇相比,，它的超生理氯化物濃度（正常值97-107 mmol / l）,，低pH值以及缺乏其他必需的細胞外離子（包括鉀，碳酸氫根，鈣,，鎂和磷）引起不同的生理作用（表1）,。

雖然關于等滲晶體的臨床爭論還處于起步階段， 但許多生理機制解釋了在危重病人中常規(guī)使用不平衡,、富含氯化物的晶體的潛在有害后果,。已證明過量使用外源氯化物可引起腎動脈血管收縮，AKI,，高氯代謝性酸中毒,，胃腸道功能障礙和炎性細胞因子的分泌。對使用平衡鹽溶液的擔憂是有引起高鉀血癥的風險,。然而,，對比研究證據(jù)在很大程度上否定了這一懷疑，并表明大量服用0.9%氯化鈉后發(fā)生的代謝性酸中毒可能反而引發(fā)細胞外鉀移位和隨之而來的高鉀血癥,。

目前,，用于危重病人液體復蘇的等滲晶體之間的高質量比較文獻還很有限。四項大型觀察研究和單中心質量改進倡議表明,，使用平衡液體與優(yōu)越的臨床結果之間存 在關聯(lián),，特別是與等滲鹽水相比，AKI的發(fā)病率和死亡率較低,。事實上,，在膿毒癥患者中，注意到劑量-反應關系,，其中在復蘇期間施用的平衡液體的比例增加對應于改善的存活,。這種有利的死亡率關聯(lián)似乎獨立于疾病的嚴重程度和復蘇液體總量。最近發(fā)表了0.9%生理鹽水與Plasma-Lyte 148用于ICU液體治療（SPLIT）的試驗,，可以說是迄今為止該領域中質量最高的證據(jù),。 這項分組隨機盲法試驗發(fā)現(xiàn)，隨機接受生理鹽水和平衡鹽溶液治療的患者之間,，AKI的發(fā)生率,、RRT的必要性或死亡率沒有差異。然而,，在解釋這些發(fā)現(xiàn)時,，必須注意到，疾病的總體嚴重程度極低,，其中大多數(shù)是選擇性手術病例,，幾乎沒有基線并發(fā)癥。給予的研究液的總體積約為2升,，這可能是一個不足以觀察任何腎臟影響的氯限制液體給藥策略,， 特別是當AKI的總發(fā)病率<10%,。

結論

近年來，危重病人的液體管理已成為人們關注的焦點,。 ICU使用的液體的數(shù)量和組成可以直接影響患者的預后,。因此，臨床上必須像其他藥物一樣仔細核查液體,，i.e. 了解它們的治療和毒性窗口,，以達到最佳劑量，并在決定液體類型時,，考慮每種液體的副作用,，并根據(jù)它們的風險和益處選擇它們。