試述上尿路尿路上皮癌術(shù)后膀胱灌注化療的研究進(jìn)展。

上尿路尿路上皮癌（UTUC）包括腎盂癌和輸尿管癌,，臨床比較少見(jiàn),，惡性程度高，根治性腎輸尿管切除術(shù)（RNU）聯(lián)合膀胱袖口狀切除術(shù)是侵襲性,、高級(jí)別UTUC的治療金標(biāo)準(zhǔn),。由于尿路上皮癌具有多中心性的特點(diǎn)，RNU術(shù)后依然有22% ~47%的患者存在膀胱腫瘤復(fù)發(fā)（BTR）,。膀胱內(nèi)灌注化療藥,，通過(guò)滅殺原發(fā)性UTUC潛在種植于膀胱的癌細(xì)胞，從而降低RNU術(shù)后的膀胱癌復(fù)發(fā)率,。

一,、灌注治療形式的選擇

1. 灌注時(shí)機(jī)的選擇（術(shù)后即刻灌注與術(shù)后延遲灌注）：在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者中，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）術(shù)后24h內(nèi)立即單次灌注絲裂霉素 C（MMC）與TURBT術(shù)后2周單次延遲灌注MMC相比,，膀胱癌相對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低27%,。RNU術(shù)后第1年內(nèi)，MMC灌注的時(shí)機(jī),、手術(shù)入路,、手術(shù)切緣狀況以及合并原位癌與 BTR顯著相關(guān),。RNU術(shù)后膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)與上尿路腫瘤細(xì)胞脫落種植有密切關(guān)系，術(shù)后早期腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)最活躍且對(duì)化療藥最敏感,，膀胱內(nèi)灌注化療藥物,，可以有效地殺滅這些游離的腫瘤細(xì)胞，降低和延緩腫瘤的復(fù)發(fā),。

2. 灌注次數(shù)的選擇（術(shù)后單次灌注與術(shù)后多次灌注）：亞洲地區(qū)的泌尿外科醫(yī)生大多傾向于術(shù)后進(jìn)行5~8次的灌注,，高分期和高級(jí)別的腫瘤通常被認(rèn)為更容易BTR，因此面對(duì)這些患者泌尿外科醫(yī)生傾向于術(shù)后進(jìn)行多次膀胱灌注,，多次灌注組膀胱無(wú)復(fù)發(fā)生存率優(yōu)于單次灌注組,。

3. 其他灌注形式：即使TURBT術(shù)后進(jìn)行規(guī)律膀胱灌注化療，仍然會(huì)出現(xiàn)灌注失敗的病例,。膀胱熱灌注是在普通膀胱灌注化療的基礎(chǔ)上,，利用物理熱療增加抗癌藥療效的熱動(dòng)力效應(yīng)，并提高藥物滲入膀胱組織的能力,，利用熱療引起的抗腫瘤免疫反應(yīng)和直接細(xì)胞毒作用,，綜合性地把熱療和化療相結(jié)合而產(chǎn)生互補(bǔ)作用。經(jīng)證明膀胱熱灌注是治療高危 NMIBC術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)灌注治療失敗后的有效方法,，早期熱灌注可提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率,，不同灌注藥物的治療效果無(wú)明顯差異。此外,，髂內(nèi)動(dòng)脈化療聯(lián)合膀胱灌注,、靜脈化療聯(lián)合膀胱灌注等治療策略也有效地降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率。

二,、灌注藥物的選擇

1. 免疫制劑：卡介苗（BCG）一直是高危NMIBC膀胱灌注的首選,，BCG主要依賴增強(qiáng)宿主局部免疫反應(yīng)，從而阻止癌細(xì)胞的發(fā)展,。NadofarageneFiradenovec是一種基于腺病毒載體的基因療法,，可將患者自身的膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多種干擾素工廠，提高人體抗腫瘤的自然防御能力,，已被證明有效且耐受性好,，目前該方法還在藥物資格審批階段。銅綠假單胞菌-甘露糖敏感血凝菌毛株制劑（PA-MSHA）兼具生物靶向治療和免疫治療雙重作用,，能有效預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā),，PA-MSHA是滅活菌株，不良反應(yīng)少,，耐受性良好,，可作為NMIBC患者術(shù)后膀胱免疫灌注的新選擇。

2. 細(xì)胞毒性藥物

（1）MMC：是從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素,，能使癌細(xì)胞的DNA解聚,，同時(shí)阻止DNA的復(fù)制,，抑制癌細(xì)胞分裂，屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物,，作用迅速,。基于特殊熱敏水凝膠技術(shù)的新型MMC緩釋制劑 MitoGelTM，可在上尿路內(nèi)發(fā)生凝膠化,，內(nèi)源性尿液會(huì)使凝膠緩慢溶解,，持續(xù)釋放到上尿路，該技術(shù)的可行性和安全性已通過(guò)豬模型實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證,。

（2）吡柔比星：是人工合成的新一代蒽環(huán)類抗癌藥物，能抑制DNA聚合酶，阻止DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄,，阻止癌細(xì)胞增殖，具有很強(qiáng)的抗癌活性,。

（3）表柔比星：是阿霉素的同分異構(gòu)體,，能直接嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程,，阻止mRNA的形成,，抑制細(xì)胞DNA和RNA的合成，對(duì)細(xì)胞周期各階段均有作用,。

（4）羥基喜樹(shù)堿：是喜樹(shù)堿的羥基衍生物,，作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，使細(xì)胞DNA鏈損傷,、斷裂,，從而阻斷DNA的復(fù)制，干擾細(xì)胞的分裂周期,，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡,。

（5）吉西他濱：屬于嘧啶類抗腫瘤藥物，通過(guò)作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞,，可使DNA斷裂而使細(xì)胞死亡,，目前主要聯(lián)合鉑類藥物行新輔助或輔助化療治療進(jìn)展期UTUC。

三,、膀胱灌注的臨床療效

1.膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率：預(yù)防性膀胱灌注化療可有效降低原發(fā)性UTUC患者術(shù)后BTR發(fā)生率,。不同病理級(jí)別的患者術(shù)后行膀胱灌注化療均可獲得顯著的療效。

 2.疾病特異性生存率：與未灌注患者相比灌注化療組并未明顯延長(zhǎng)患者的疾病特異性生存時(shí)間,。

四,、術(shù)后隨訪

歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南建議非侵襲性腫瘤在RNU術(shù)后3個(gè)月行膀胱鏡/尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，此后每年檢查1次,。每隔1年進(jìn)行1次泌尿系 CTU檢查,。侵襲性腫瘤在術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行膀胱鏡/尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查,，此后每年檢查1次。術(shù)后前2年每6個(gè)月進(jìn)行1次泌尿系CTU檢查,，此后每年進(jìn)行1次,。對(duì)于保留腎臟的UTUC患者術(shù)后需密切觀察，縮短隨訪間隔時(shí)間,。

灌注周期的隨訪除膀胱鏡,、泌尿系CTU外，建議包括血常規(guī),、生化全項(xiàng),、心電圖（表阿霉素具有心臟毒性）等，若發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)情況,，及時(shí)處理,，不影響治療。

總之,，UTUC術(shù)后BTR風(fēng)險(xiǎn)很高,，術(shù)后單次灌注化療藥物可以有效降低膀胱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)程度。RNU術(shù)后膀胱灌注治療缺乏藥物及劑量的標(biāo)準(zhǔn)化,，且灌注時(shí)機(jī)和方案的選擇尚存爭(zhēng)議,。目前文獻(xiàn)報(bào)道中蒽環(huán)類細(xì)胞毒性藥物效果明顯，灌注劑量及保留時(shí)間可參考NMIBC的膀胱灌注治療,，灌注期間的隨訪是必不可少的,，基于患者風(fēng)險(xiǎn)分層的個(gè)體化治療策略可同時(shí)減輕膀胱癌長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理相關(guān)的治療負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)成本，避免過(guò)度治療,，使患者受益最大,。隨著UTUC治療的標(biāo)準(zhǔn)化，術(shù)后膀胱灌注化療將是極其重要的輔助治療手段之一,。