對于實(shí)體性腫瘤,，多數(shù)情況下臨床診療過程為完善檢查之后進(jìn)行根治性手術(shù),，然后針對手術(shù)切除的標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查獲得完整病理信息，此后進(jìn)入到輔助治療或隨訪,。因此從臨床研究的角度，可以從以下兩個最受臨床醫(yī)生關(guān)注的方面入手：如何在手術(shù)前預(yù)測病理學(xué)結(jié)果,？如何在手術(shù)后預(yù)測遠(yuǎn)期預(yù)后,？從“病理結(jié)局”和“預(yù)后”入手，可以快速地建立起研究思路,，并且在該過程中加深對于該疾病特點(diǎn)的理解,。在UTUC領(lǐng)域，由于既往缺乏大宗病例的報(bào)道,，對于其臨床特征,、病理結(jié)局的分布并沒有較完整的介紹。我們首先針對患者臨床表現(xiàn)和病理分布的特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析,，在國內(nèi)外最早提出了預(yù)測UTUC病理結(jié)局的列線圖模型^[3],。

“究竟哪些因素對于預(yù)后有影響”，是腫瘤性疾病研究中很受人關(guān)注的話題,，針對這些可能的“危險(xiǎn)因素”的尋找和驗(yàn)證可以有助于臨床危險(xiǎn)度分層和指導(dǎo)隨訪,。于是針對UTUC，我們開展了一系列有關(guān)各個臨床病理因素和預(yù)后的研究，而這些“危險(xiǎn)因素”的尋找則是從如下角度入手：①臨床上已經(jīng)受人關(guān)注,、被認(rèn)為可能影響預(yù)后的,，如合并腎積水、腫瘤體積等,；②國外指南,、國外報(bào)道中存在一定爭議的，如性別,、起病癥狀,、腫瘤位置、特殊病理類型等,；③在其他腫瘤中有過報(bào)道,，之前未曾或較少在UTUC領(lǐng)域受到關(guān)注的，如貧血,、白細(xì)胞,、轉(zhuǎn)氨酶、營養(yǎng)狀態(tài)等,。從這些方面入手可有助于我們尋找到可能的突破口,。

在隨訪中，除了解患者的“總生存”和“疾病特異性生存”外,，也關(guān)注患者的其他腫瘤相關(guān)結(jié)局,，如復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等,。在這一過程中我們發(fā)現(xiàn),，大量的患者存在著膀胱復(fù)發(fā)、對側(cè)復(fù)發(fā)等現(xiàn)象,，而這些在國外報(bào)道中并不多見,，國內(nèi)幾乎沒有相關(guān)報(bào)道，所以我們專門進(jìn)行了相關(guān)危險(xiǎn)因素和進(jìn)一步治療的研究^[4-8],。這種既往關(guān)注度較少的終點(diǎn)事件因?yàn)榕c患者的預(yù)后和生存質(zhì)量密切相關(guān),，因而很值得研究。而這種臨床問題的發(fā)掘是需要基于一個大樣本量的數(shù)據(jù)庫,、較長時(shí)間的隨訪才能實(shí)現(xiàn)的,，所謂從“少量異常的意外事件”中挖掘出規(guī)律性的東西，因此平時(shí)注重臨床數(shù)據(jù)的積累對于開展臨床研究至關(guān)重要,。

在既往報(bào)道中我們發(fā)現(xiàn)部分中國UTUC患者的起病與服用含有馬兜鈴酸的中草藥相關(guān)，而此類患者往往腎功能較差,，且腫瘤容易多發(fā)^[9],，但這些特點(diǎn)在歐美人群中鮮有報(bào)道,。這些零散的報(bào)道已經(jīng)給我們描繪了“馬兜鈴酸相關(guān)UTUC患者”的粗略表現(xiàn)，但是缺乏全面的,、系統(tǒng)的,、大樣本的、長期隨訪的系列研究,。在我們長期的工作中,，通過對臨床病理和隨訪信息的觀察，對于這些特征的認(rèn)識也更加深刻,。

我們針對我國患者馬兜鈴酸相關(guān)中草藥服藥史,、腎功能及UTUC發(fā)病的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)我國很多UTUC患者服用馬兜鈴酸相關(guān)中草藥,，腎功能普遍較差,，進(jìn)行根治性手術(shù)后腎功能會進(jìn)一步惡化，并且不同腎功能狀態(tài)的患者預(yù)后存在一定差異^[10-13],，從而明確了馬兜鈴酸與腎功能及UTUC發(fā)病的關(guān)系,。進(jìn)一步的研究結(jié)果還顯示，中國UTUC患者的性別分布存在特征性,，女性發(fā)病率較高,，且性別對預(yù)后的影響、對表觀遺傳學(xué)的影響均與西方人群不同,，這與我國患者服用馬兜鈴酸相關(guān)中草藥的特點(diǎn)有關(guān)^[3,，14-15]。針對其遠(yuǎn)期表現(xiàn)的研究結(jié)果顯示,，我國UTUC患者常存在雙側(cè)同時(shí)起病,、合并膀胱癌起病、治療后膀胱復(fù)發(fā),、治療后對側(cè)復(fù)發(fā)及全尿路上皮癌等^{[4-8,，16-18]}。對于我國患者這種易多部位起病的特點(diǎn)在臨床診斷和治療中需要給予全面充分的考慮,。

這種從“接觸危險(xiǎn)因素人群本身的特點(diǎn)”到“接觸危險(xiǎn)因素后的表現(xiàn)”的思路，可以使臨床研究更加豐富,、更加立體,。針對中國人群的這些“特征性”表現(xiàn)進(jìn)行研究闡述，可以更加有效地進(jìn)行臨床篩查和診斷,，并進(jìn)行個體化的治療和預(yù)后隨訪,，進(jìn)而嘗試通過一系列分子生物學(xué)研究加深對其內(nèi)在機(jī)制的理解。

由于UTUC的“小腫瘤”樣本量較少及缺乏細(xì)胞株等原因,，既往針對UTUC的相關(guān)分子生物學(xué)研究較少,，無法滿足臨床開發(fā)診斷性標(biāo)志物及探索其起病機(jī)制等的需要。對于這種國際國內(nèi)研究報(bào)道較少,、可參照研究不足的領(lǐng)域,，參考其他相關(guān)領(lǐng)域的研究思路是一種簡單可行的方法。近年來,，各種形式的基因測序已較為廣泛地開展,，對腫瘤分子生物學(xué)領(lǐng)域的研究起到了極大的促進(jìn)作用，這啟發(fā)我們結(jié)合UTUC的特點(diǎn),，開展了一系列相關(guān)分子機(jī)制研究,。

在開發(fā)UTUC診斷標(biāo)志物方面，既往并無經(jīng)驗(yàn)可循,。由于同屬尿路上皮癌,，參考國際上有關(guān)膀胱癌的部分研究思路，我們首先針對UTUC的表觀遺傳學(xué)特征進(jìn)行了系統(tǒng)研究,，發(fā)現(xiàn)了腫瘤組織和尿液標(biāo)本中基因的甲基化狀態(tài)與腫瘤惡性程度和患者預(yù)后密切相關(guān)^[6,，19-23]。其他腫瘤性疾病相對常見的“診斷標(biāo)志物”是通過血液進(jìn)行“液體活檢”,，但考慮到UTUC的特點(diǎn),，由于尿路上皮癌與尿液直接接觸，從尿液中開發(fā)新的診斷試劑盒將是一個理想的發(fā)展方向,。于是我們與中國科學(xué)院北京基因組研究所合作,，開展了尿液沉渣DNA甲基化區(qū)塊聯(lián)合拷貝數(shù)變異無創(chuàng)診斷泌尿系腫瘤的研究^[24]，并且也針對尿路上皮癌尿液中細(xì)胞游離DNA （cfDNA） 拷貝數(shù)變異的分析建立了獨(dú)立診斷模型^[25],，其相對成熟化的試劑盒也在進(jìn)一步開發(fā)并申請國家專利之中,，從而實(shí)現(xiàn)了科學(xué)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

著眼于腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制,，通過基因測序等方法,，我們發(fā)現(xiàn)了一系列可能影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因，如SOX2OT,、SOX2,、MDM2、SPP1等^[26-29],。這些研究思路相對成熟,，只要有足夠的樣本、細(xì)胞株等材料作為依托就可以開展,。另外考慮到UTUC與馬兜鈴酸的關(guān)系,，我們與合作單位針對UTUC樣本進(jìn)行了全基因組測序，并按照COSMIC已解析的突變特征對所有樣本進(jìn)行聚類分析,，發(fā)現(xiàn)了馬兜鈴酸突變特征的一些特點(diǎn),，并且這些突變特征也可能在尿液上清中細(xì)胞游離DNA 中體現(xiàn),，進(jìn)一步加深了馬兜鈴酸對UTUC發(fā)病機(jī)制影響的認(rèn)識^[30]。相信以上這些研究成果都會在不遠(yuǎn)的將來轉(zhuǎn)化在對于UTUC的臨床診斷和治療之中,。

對于UTUC，常規(guī)治療是根治性腎輸尿管全長切除術(shù),。有關(guān)“目前治療有待突破之處”,，是指經(jīng)腹腔或經(jīng)腹膜后途徑與開放“雜交”的手術(shù)。我們在國內(nèi)外創(chuàng)新開展了經(jīng)腹膜后純腹腔鏡根治性腎輸尿管全長切除術(shù),，并研究證實(shí)純腹腔鏡經(jīng)腹腔手術(shù)與經(jīng)腹膜后手術(shù)操作的手術(shù)時(shí)間和并發(fā)癥等無明顯差異^[31-34],。對于經(jīng)過仔細(xì)篩選的輸尿管末端腫瘤患者，可考慮行輸尿管下段切除+膀胱再植術(shù),，如果既能達(dá)到良好的腫瘤控制結(jié)局又能保留患側(cè)的腎臟功能,，對患者將是一舉兩得的事情。通過觀察與研究充分證實(shí)了我們的設(shè)想^[35-36],。輸尿管鏡檢查是臨床確診UTUC的常用手段,，但我們研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)前行輸尿管鏡檢查后更易出現(xiàn)膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)^[37-38]，所以據(jù)此我們建議,，術(shù)前需依據(jù)患者具體情況慎重選擇輸尿管鏡檢,，對于影像學(xué)+尿細(xì)胞學(xué)或尿液熒光原位雜交（FISH）等檢查陽性的患者可不必行輸尿管鏡檢查，以減少術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā),。如何預(yù)防和降低UTUC術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),，是直接影響患者預(yù)后與生存質(zhì)量的重大問題。通過我們的臨床研究,，證實(shí)在根治性手術(shù)之后進(jìn)行單次膀胱灌注化療即可有效降低膀胱復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)^[39],，這對于臨床實(shí)際工作具有重要指導(dǎo)意義，該結(jié)論被歐洲泌尿外科學(xué)會（EAU）指南引用^[1],。

目前,，針對淋巴結(jié)清掃、術(shù)前新輔助化療及免疫治療的研究數(shù)據(jù)正在總結(jié)中,，有望進(jìn)一步改良現(xiàn)有的治療方式,，改善治療結(jié)局。現(xiàn)有治療的每一個需求,，都是一個潛在的突破點(diǎn),。在針對“創(chuàng)新治療方式”的研究中，要合理把握回顧性研究與前瞻性研究,、原創(chuàng)性研究與薈萃性分析的關(guān)系。在發(fā)現(xiàn)了一系列中國人群UTUC的特征性表現(xiàn)后,，我們深刻認(rèn)識到不能照搬歐美國家的UTUC診療指南,，而應(yīng)闡明中國人群與歐美人群的差異,，制定出針對我國人群特征的臨床診療指南。

任何研究要提高證據(jù)等級,，特別是對“中國人群特征性”這種針對“特點(diǎn)”的研究，既有待于多中心的驗(yàn)證,，更有待于和國外人群的比較,。這既是一個“驗(yàn)證”現(xiàn)有研究結(jié)論和成果的過程，也是一個“推廣”相關(guān)發(fā)現(xiàn)的過程,。相關(guān)研究的設(shè)計(jì)思路相對成熟,，更需要的是與成熟的伙伴強(qiáng)有力地合作。

自2016年以來,，我們開始與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院,、四川大學(xué)華西醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院等單位合作,，主導(dǎo)開展了國內(nèi)首個多中心的UTUC研究^[40],。此外，為進(jìn)一步確認(rèn)中國人群的特征性,，自2015年開始同美國德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心（University of Texas Southwestern Medical Center）,、美國賓夕法尼亞州立大學(xué)密爾頓·赫爾希醫(yī)學(xué)中心（Penn State Milton S. Hershey Medical Center）合作，揭示了中美兩國患者在發(fā)病特征,、預(yù)后等方面均存在明顯的差異^[41-42],。

所有的醫(yī)學(xué)研究無論臨床還是基礎(chǔ)，最終都是以改進(jìn)患者的臨床診斷與治療為目的,，改寫臨床醫(yī)生所遵循的共識和指南,。2017年，在我們的積極倡導(dǎo)下,，中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會成立了中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會上尿路尿路上皮癌（CUDA-UTUC）協(xié)作組,，筆者為組長。協(xié)作組積極組織相關(guān)活動,，牽頭發(fā)布我國第一部UTUC領(lǐng)域的專家共識,，并于2018年在《中華泌尿外科雜志》發(fā)表^[2]；牽頭編寫的國內(nèi)第一部UTUC疾病指南也即將正式出版發(fā)行,。

回顧近10年來針對UTUC的所有研究,，筆者有如下體會：①“找出臨床問題”是最重要的一步。正如很多科學(xué)大家所言,，“Idea”對于科研是至關(guān)重要的,。首先要深入閱讀文獻(xiàn)和指南，了解尚未解決的問題和有爭議的問題,，注意在長時(shí)間的臨床積累中從臨床現(xiàn)象找問題,，也可以從其他領(lǐng)域的成果中轉(zhuǎn)化問題,，從探索機(jī)制與臨床轉(zhuǎn)化的角度、從推廣與驗(yàn)證的角度尋找問題,；②日常的積累是開展研究的基礎(chǔ),，平時(shí)臨床工作中大量的病例積累、豐富詳細(xì)的信息采集,、長時(shí)間的深入隨訪——即數(shù)據(jù)庫的建設(shè)與完善是開展臨床研究的前提,，更進(jìn)一步的組織樣本庫的建設(shè)與完善，是更深入開展高水平臨床基礎(chǔ)結(jié)合及轉(zhuǎn)化研究的基礎(chǔ),；③研究團(tuán)隊(duì)需要具備相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)知識,，并與專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)團(tuán)隊(duì)合作，開展研究的過程也是一個培養(yǎng)學(xué)術(shù)隊(duì)伍的過程,；④與兄弟單位及專業(yè)科研機(jī)構(gòu)的合作是一個可以讓研究質(zhì)量和深度進(jìn)一步提高的有效途徑,。

UTUC雖然是一個小題目，但是通過全面分析其起病,、治病的每一個過程,，充分挖掘信息，對于其分子機(jī)制和診療方案進(jìn)行探索,，同樣可以做出大文章,。期待進(jìn)一步產(chǎn)出更好的研究成果，以指導(dǎo)我們的臨床實(shí)踐,。也希望借助《中華泌尿外科雜志》的平臺,，值此創(chuàng)刊40周年之際，介紹我們相關(guān)的研究思路以供大家參考,，共同提高我國泌尿外科學(xué)界對UTUC的臨床診療和學(xué)術(shù)研究水平,。

參考文獻(xiàn)（略）