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無論是過年，還是夏季擼串季節(jié),，大家難免喝酒,，因此很多科普會提醒大家，頭孢配酒說走就走這是,，因為二者一起服用可能會引發(fā)雙硫侖反應,。但什么是雙硫侖反應？頭孢那么多,，是所有頭孢都能引起雙硫侖反應嗎,？除了頭孢，其他藥物會不會引起雙硫侖反應呢,？臨床藥學室在參與臨床查房時也發(fā)現(xiàn),，有些藥物的輔料是乙醇，這個很隱蔽的信息可能不會引起醫(yī)生們的注意,。

在本期藥訊里,，臨床藥學室對雙硫侖反應的作用機制、引起雙硫侖反應的藥物,、含輔料為乙醇的藥物,、及發(fā)生雙硫侖時患者的處理進行闡述，希望可以為臨床安全用藥提供參考信息,。

1,、什么是雙硫侖反應？

要知道雙硫侖反應，首先得知道什么是雙硫侖,。

1948年哥本哈根發(fā)現(xiàn)橡膠硫化催化劑雙硫侖,，它被人體微量吸收后能引起面部潮紅、心悸和呼吸困難癥狀,，尤其在飲酒后更為嚴重,，進一步發(fā)現(xiàn)雙硫侖是酒增敏藥，可使體內乙醇及其產物代謝減慢,，從而增高體內乙醇或其代謝物的濃度,，因此國外自上世紀60年代開始研究其作為戒酒藥。

乙醇進入人體后,，首先在肝臟中經乙醇脫氫酶轉化為乙醛,隨后轉化為乙酸,，并經三羧酸循環(huán)最終生成二氧化碳和水，而雙硫侖可以競爭性輔酶I抑制乙醛氧化成乙酸的轉化,，致使乙醛在體內蓄積,，引起乙醛蓄積綜合征。另外其代謝產物二乙二硫氨基甲酸酯可阻斷多巴胺 β-羥化酶形成,，使腦中多巴胺蓄積,，以上是雙硫侖作為戒酒藥的兩條機制。

圖1 雙硫侖體內作用機制

雙硫侖作為戒酒藥,，并不能治療患者嗜酒癥,，而是患者在服用此藥后的一定時間內飲酒，會因乙醛的聚集和腦中多巴胺的蓄積,，引起人體面部潮紅,、發(fā)熱、困倦,、口中有大蒜氣味,、呼吸困難、頭痛,、惡心和嘔吐等不舒服癥狀,，感覺精神警長，心律不齊,、昏迷等,，即常說的雙硫侖-酒精反應，借助這個讓患者極為不舒服的癥狀,，促使患者戒酒,。

我們臨床上常說的雙硫侖反應即類似于雙硫侖與酒精相互作用反應。

2,、為什么部分頭孢菌素會引起雙硫侖反應,？

大家想過這樣一個問題沒有,，頭孢菌素和青霉素類一樣，都屬于β-內酰胺類抗生素,，為什么只有部分頭孢菌素可以引起雙硫侖反應,，而其他β-內酰胺類的青霉素卻沒有類似雙硫侖樣反應？引起雙硫侖反應的頭孢菌素不屬于雙硫侖,，為什么會引起這個反應,？

要回答以上這些問題，則要從藥物的分子結構說起,。以頭孢哌酮為例,，圖2所示是雙硫侖的分子結構，而圖3是頭孢哌酮分子結構,，圖4是甲硫四氮唑結構甲硫四氮唑結構,。其中頭孢哌酮7-基團上含有甲硫四氮唑結構，而甲硫四氮唑結構和雙硫侖分子結構相似,，均為-S-C-N-分子結構,，因此患者若服用頭孢哌酮后飲酒，其分子結構中甲硫四氮唑結構也會和雙硫侖一樣,，與輔酶I競爭乙醛脫氫酶的活性中心,，阻止乙醛氧化為乙酸，導致乙醛蓄積,，進而導致患者出現(xiàn)類似雙硫侖樣反應,。

圖2雙硫侖的分子結構

圖3 頭孢哌酮分子結構

圖4甲硫四氮唑分子結構

而我們常見的青霉素類，如阿莫西林克,，美洛西林等則無甲硫四氮唑構效團,，一般不會引起雙硫侖反應,。

3,、含有甲硫四氮唑的頭孢菌素類

知道了引起頭孢菌素引起雙硫侖反應的機理，我們就可以從分子結構入手分析哪些藥物可以引起雙硫侖反應,。比如明確含有甲硫四氮唑分子結構的頭孢米諾,、頭孢哌酮、頭孢替安,、拉氧頭孢,、頭孢孟多、頭孢替坦,、頭孢甲肟,、頭孢匹安、頭孢美唑等都會引起雙硫侖反應,。

另外,，頭孢曲松和頭孢唑啉分子結構中雖然不含甲硫四氮唑結構，但頭孢曲松中含有N-甲基三嗪側鏈（圖5紅色圓圈），頭孢唑啉中含有N-甲基噻四唑側鏈（圖6紅色圓圈區(qū)域）,，這兩個結構可以在中性水溶液中（如0.9%氯化鈉中）水解并進行分子重排成甲硫四氮唑結構,，因此也可引起雙硫侖反應。

4. 不含甲硫四氮唑結構的頭孢菌素,，可以引起雙硫侖反應嗎,？

需要注意的是，頭孢他啶,、頭孢克洛,、頭孢呋辛、頭孢吡肟,、頭孢西丁,、頭孢硫脒等，雖然不含有甲硫四氮基團,，但有文獻報告這些藥物也可能會發(fā)生雙硫侖樣反應,，其反應機制有待進一步研究。

但并非所有的頭孢菌素均可導致雙硫侖反應,，如頭孢唑肟,、頭孢克肟、頭孢替唑,、頭孢地嗪等不含甲硫四氮唑結構,，且目前暫無文獻報道可以引起雙硫侖反應。需要警惕的是這些雖然目前尚無報道,，但臨床應用時仍需警惕,。

5. 除了頭孢菌素，還有哪些藥物可以引起雙硫侖反應,？

除了頭孢菌素外,，硝基咪唑類抗生素，如甲硝唑,、奧硝唑,、替硝唑，還有呋喃唑酮,、酮康唑也可以引起雙硫侖樣反應,，在機制方面，以往認為這些藥物也可以抑制乙醛脫氫酶,，而最新研究發(fā)現(xiàn)甲硝唑對乙醛脫氫酶無抑制作用,，也不增加實驗動物體內乙醛的濃度，但可增加腦內-5-羥色胺的濃度,，因此認為甲硝唑引起雙硫侖反應可能是另外一條作用機制,，即阻斷多巴胺 β-羥化酶形成,，使腦中多巴胺蓄積。

需要特別注意的是磺脲類如格列美脲,、氯磺苯脲,、格列齊特、格列吡嗪,，格裂苯脲等均可導致雙硫侖反應,。臨床在給予患者治療時應叮囑患者服藥期間禁止飲酒、或食用含酒精,。

6,、喝酒后多久可以吃頭孢，吃頭孢后多久可以喝酒,？

首先酒精和頭孢在人體內的代謝快慢不同,，導致喝酒后吃頭孢，和吃頭孢后喝酒的時間限制不同,。研究發(fā)現(xiàn)一名體重70kg的成年人在1小時內可以身體可以處理7g酒精,，相當于60ml日本清酒，200ml啤酒,，或20ml威士忌,，12ml 55%白酒，而人體內代謝酒精的酶有限,，正常成年男子一晝夜僅能氧化代謝8瓶663ml啤酒,，如果1小時內連續(xù)3瓶啤酒，那么對身體的影響完全小時得需要約9小時,。此外,，成年人處理酒精的能力和快慢還與遺傳、肝功能和飲酒量相關,，因此對于酒精的處理能力有較大的個體差異,。所以喝酒后多久可以使用頭孢菌素目前沒有明確的答案，但一般建議飲酒后3天內盡量避免可以引起雙硫侖反應的藥物,。

那么頭孢菌素代謝半衰期僅僅為1小時,，是不是1天后就可以飲酒呢,？并非這樣,，頭孢菌素引起雙硫侖反應的主要機制在于抑制乙醛脫氫酶，而被抑制的乙醛脫氫酶一般需要4-5天才能恢復,，因此為了安全期間,，學者們普遍建議使用頭孢后7天才可以飲酒比較安全。

7,、雙硫侖反應與飲酒種類和量關系,？

沒有,。研究表明即使很少量的酒精也可能會引起雙硫侖反應，且與酒的種類無關,，因此白酒,、紅酒、黃酒,、啤酒和含有乙醇的飲料均可出現(xiàn)雙硫侖樣反應,。

可能患者就診時，臨床醫(yī)生會比較關注患者是否飲酒,，而忽略一些藥物的輔料中也含有酒精,，比如氫化可的松注射液、藿香正氣水,、硝酸甘油注射液,、溴己新葡萄糖注射液、去乙?；兆⑸湟?、十滴水等，在應用這些藥物時應謹慎與可能引起雙硫侖反應的藥物聯(lián)用,。

8,、雙硫侖反應有什么癥狀？發(fā)生時如何搶救,？

一般使用雙硫侖樣反應的藥物后飲酒,，可早在5分鐘即出現(xiàn)癥狀，一般多在30分鐘,，少數(shù)在1小時,，很少在1小時后才出現(xiàn)雙硫侖反應。此外,，小兒肝臟代謝乙醇功能較差,，即使在較低濃度乙醇也可出現(xiàn)雙硫侖反應，因此小兒在應用可能引起雙硫侖反應的藥物后2周-3周內,，避免飲酒或進食含有乙醇的食物,，如醪糟、腐乳等,。

雙硫侖反應可表現(xiàn)為面部及全身皮膚潮紅,，結膜發(fā)紅，發(fā)熱感,，口干,、頭暈、頭痛,、目眩,、心慌,、胸悶、氣短,、出汗,、呼吸困難、惡心嘔吐,、言語混亂,、步態(tài)不穩(wěn)、狂躁,、譫妄,、意識障礙，口中大蒜味,，還可出現(xiàn)心動過速,、血壓下降、煩躁不安,、瀕死感,，有的患者還可出現(xiàn)精神錯亂、四肢麻木,、大小便失禁,，嚴重者可出現(xiàn)休克，驚厥,、急性心衰,、急性肝損害、心絞痛,、心肌梗死,，甚至死亡。

由于雙硫侖反應特異性較差,，有時候與心血管疾病急性發(fā)作時很見鑒別診斷，因此詢問患者或其家屬流行病學史輔助診斷也較為重要,。

9,、雙硫侖反應發(fā)生時如何處理,？

若診斷為雙硫侖反應時,，應積極予以處理,，包括就地處理,,，一般處理，藥物治療和對癥處理,。

就地處理

包括催吐，有條件時洗胃,，保持呼吸道通暢,，清除口腔和鼻腔嘔吐物和分泌物,，頭偏向一側,，以防嘔吐物堵塞呼吸道引起窒息。

一般處理

吸氧,，臥床休息,，觀察生命體征，測量血壓,、脈搏,、呼吸,，檢查心電圖或心電監(jiān)護觀察脈搏血氧,，進行必要的輔助檢查,。

藥物治療

建立靜脈通道,，給予患者5%-10%葡萄糖500ml-1000ml,，加入維生素C 2-4g,，維生素B6 0.2g-0.4g,，地塞米松5mg-10mg,，可加速乙醇氧化,。靜脈注射和滴注納洛酮0.4mg-0.8mg可拮抗乙醇作用。H2受體阻滯劑,、抗組胺藥物可改善癥狀,。

對癥處理

有胸悶,、心絞痛者應用硝酸酯類藥物；休克者應補充液體或用多巴胺等升壓藥,；活血化淤藥物使用,；嘔吐者可用胃復安。如有嚴重并發(fā)癥時應給予積極有效的搶救,，以防雙硫侖樣反應造成更為嚴重的后果,。

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