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營養(yǎng)攝入過多，缺乏體育活動和遺傳風(fēng)險因素共同導(dǎo)致肥胖的能量需求與能量消耗之間的不平衡,。脂肪組織是營養(yǎng)的沉積物,，但它也通過分泌細(xì)胞因子來主動調(diào)節(jié)新陳代謝，這些細(xì)胞因子通過浸潤的免疫細(xì)胞促進(jìn)炎癥來改變組織的微環(huán)境,。確實,，炎癥是維持肥胖癥、促進(jìn)胰島素抵抗和代謝綜合征的主要驅(qū)動力,。促炎性巨噬細(xì)胞是肥胖癥發(fā)展的關(guān)鍵,。此外，激活Fgr酪氨酸激酶的活性氧（ROS）也有助于肥胖,。近日，來自西班牙馬德里國家心血管研究中心的研究人員在《Nature Metabolism》上發(fā)表了一項研究,，揭示了線粒體ROS-Fgr激酶是促炎性脂肪組織巨噬細(xì)胞活化,、飲食引起的肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性的關(guān)鍵調(diào)控軸,。https:///10.1038/s42255-020-00273-8具體而言,，野生型（WT）和缺乏Fgr的小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞在脂多糖（LPS）或干擾素-γ（IFN-γ）+脂多糖存在下培養(yǎng)過夜時，研究人員發(fā)現(xiàn),，缺乏Fgr會削弱M1樣極化,。由于ROS是Fgr9的主要激活劑，研究人員又測量了巨噬細(xì)胞中的ROS,。值得注意的是,，在一般或線粒體特異性ROS清除劑存在的情況下，WT巨噬細(xì)胞的極化減弱了,，從而模擬了Fgr的缺失,。進(jìn)一步的研究表明，巨噬細(xì)胞的先天刺激導(dǎo)致激活Fgr激酶的線粒體ROS的產(chǎn)生,，后者調(diào)節(jié)復(fù)合物II的活性,，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化。此外,，甘油三酸酯的合成和脂滴的形成是炎性巨噬細(xì)胞功能和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生所必需的,。Fgr的缺失會阻止骨髓來源巨噬細(xì)胞的促炎性M1極化接下來，研究人員用高脂飲食喂養(yǎng)WT和缺乏Fgr的小鼠10周后發(fā)現(xiàn),，缺乏Fgr的小鼠體重增加始終比同基因?qū)φ战M低得多,。而且，基因和飲食類型都會對胰島素耐受性產(chǎn)生影響,，缺乏Fgr的小鼠表現(xiàn)出較低的基礎(chǔ)胰島素和C肽水平,，且具有正常的胰島素釋放曲線,，表明缺乏Fgr的動物體內(nèi)葡萄糖代謝更好。缺乏Fgr的小鼠可以抵抗HFD誘導(dǎo)的肥胖癥除此之外,，高脂飲食喂養(yǎng)還與白色脂肪組織冠狀結(jié)構(gòu)的發(fā)展和肝脂肪變性有關(guān),。飼喂標(biāo)準(zhǔn)飲食或高脂飲食的Fgr缺失小鼠與同基因?qū)φ战M相比，循環(huán)甘油三酸酯,、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇降低,。這些結(jié)果表明，Fgr缺失小鼠可消除營養(yǎng)過剩而不會促進(jìn)脂肪生成,。值得注意的是,，在Fgr缺失型小鼠中，由脂肪酸氧化增加而產(chǎn)生的過量代謝產(chǎn)物通過尿液以酮體的形式排出,。缺乏Fgr通過增加高脂飲食中的脂肪酸氧化來預(yù)防肝脂肪變性進(jìn)一步的研究表明,，骨髓衍生細(xì)胞中缺乏Fgr足以減輕體重、改善葡萄糖耐量,、減少胰島素釋放并減少肝脂肪變性,。在動物實驗中，用ROS清除劑補充高脂飲食誘導(dǎo)的代謝表型與野生型小鼠中Fgr的缺失引起的表型相似,，包括較低的體重增加,、更好的葡萄糖耐量和降低的胰島素水平。總之,，這些結(jié)果表明,，線粒體ROS-Fgr軸對于免疫細(xì)胞介導(dǎo)的對高脂飲食的炎癥反應(yīng)至關(guān)重要，從而調(diào)節(jié)肥胖的發(fā)展,。因此,，可以將其作為促炎性巨噬細(xì)胞激活調(diào)節(jié)的潛在目標(biāo)，以減輕炎癥驅(qū)動的肥胖癥和其他有害過程,。 參考資料： [1] Fgr kinase is required for proinflammatory macrophage activation during diet-induced obesity.
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