在脂肪組織中存在著大量的非脂肪細(xì)胞,，其中包括大量的免疫細(xì)胞。M1和M2巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在脂肪細(xì)胞周?chē)?，通過(guò)組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn),，巨噬細(xì)胞以“冠狀結(jié)構(gòu)”的形式圍繞在脂肪細(xì)胞周?chē)辉趦?nèi)臟脂肪中尤為明顯,。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),，巨噬細(xì)胞可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子影響其周?chē)炯?xì)胞的不同功能。M1巨噬細(xì)胞發(fā)揮促炎癥功能,，表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)記物CD11c及細(xì)胞因子,，如TNF-a, IL-6和IL-1b, 通過(guò)分泌這些細(xì)胞因子來(lái)對(duì)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和 IFN-g進(jìn)行應(yīng)答,。M2巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎癥功能,，它們表達(dá)細(xì)胞標(biāo)記物CD206和CD301，在組織重塑和傷口愈合中發(fā)揮作用,，并通過(guò)分泌抗炎癥因子IL-10和IL-1來(lái)應(yīng)答IL-4和IL-13,。在肥胖發(fā)展的過(guò)程中，更多的M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到脂肪組織中，引起胰島素抵抗,。值得指出的是,，M2巨噬細(xì)胞在肥胖發(fā)展階段，其數(shù)量并不會(huì)減少,，事實(shí)上可能會(huì)增加,。M1/M2比例的增加有利于炎癥 [1-4]。因此,，阻止炎性巨噬細(xì)胞極化的措施,，將成為肥胖的治療策略。

近日,，西班牙國(guó)立心血管研究中心,，José Antonio Enríquez教授團(tuán)隊(duì)以長(zhǎng)文形式在Nature Metabolism期刊上發(fā)表了題為Fgr kinase is required for proinflammatory macrophage activation during diet-induced Obesity的文章，報(bào)道了Fgr酪氨酸激酶通過(guò)促炎癥的方式促進(jìn)肥胖,。

在細(xì)胞水平,，研究人員分別從野生型（WT）和Fgr缺失型（fgr-/-）老鼠中分離出骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞（Bone Maarrow-derived Macrophages，BMDMs）,，并分別在不同處理的條件下培養(yǎng)過(guò)夜,。他們發(fā)現(xiàn)，在BMDMs細(xì)胞中,，缺失Fgr導(dǎo)致類(lèi)M1巨噬細(xì)胞極化減弱,。證明線粒體代謝變化相關(guān)的類(lèi)M1促炎癥巨噬細(xì)胞的極化需要ROS介導(dǎo)的線粒體complex II活性，而complex II的活性依賴(lài)于Fgr激酶,。隨后研究人員模擬飲食誘發(fā)的肥胖狀態(tài)下,，F(xiàn)gr響應(yīng)白色脂肪組織分泌的細(xì)胞因子的功能；他們收集了12周高脂飲食（High Fat Diet, HFD）WT老鼠白色脂肪組織的條件性培養(yǎng)基（WAT-conditioned media,，AT-CM）,，并以不同濃度去處理BMDMs細(xì)胞。他們發(fā)Fgr缺失導(dǎo)致響應(yīng)減弱,。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)在高脂飲食條件下,，缺失Fgr能夠一定程度的減輕肝臟細(xì)胞脂肪化。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,，F(xiàn)gr缺失能降低類(lèi)M1巨噬細(xì)胞極化,。

為進(jìn)一步驗(yàn)證Fgr的生理功能，研究人員進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn),。因部分C57BL/6J老鼠存在著NNT（nicotinamide nucleotide transhydrogenase,，NNT）基因的完全突變，而NTT基因在高脂條件下能夠影響肝臟表型嚴(yán)重體外實(shí)驗(yàn)表明,，為排除NNT基因突變對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的干擾,，研究人員分別在NNTWT與NNTKO的遺傳背景下敲除Fgr。在8周高脂飲食的老鼠中，F(xiàn)gr敲除的老鼠體重持續(xù)顯著的減輕,，體脂含量（fat mass）降低,，而且體重與體脂的變化均與NNT基因無(wú)關(guān)。與之類(lèi)似的是,，F(xiàn)gr敲除的老鼠葡萄糖耐受,，同樣葡萄糖耐受與NNT基因無(wú)關(guān)。Fgr敲除的老鼠胰島素敏感性增加,，而且研究人員發(fā)現(xiàn)Fgr與NNT兩者兼與胰島素敏感性有關(guān)。隨后代謝籠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，缺失Fgr老鼠氧耗與二氧化碳產(chǎn)生均增加,，能量消費(fèi)增加，而且這些變化與飲食種類(lèi)及NNT均無(wú)關(guān),。

總之,，缺失Fgr的老鼠能夠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖并增加脂肪酸氧化，預(yù)防脂肪肝,。缺失Fgr對(duì)進(jìn)食量沒(méi)有影響,，但飲水量在標(biāo)準(zhǔn)飲食與高脂飲食條件下均有明顯增加。Fgr的缺失能夠改善代謝指標(biāo),。這預(yù)示著,，靶向降低Fgr水平或其激酶活性，將有效抵抗肥胖及肥胖相關(guān)的代謝病,。

原文鏈接：https://www./articles/s42255-020-00273-8

制版人：琪醬

參考文獻(xiàn)

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2.Rosen, E. D. & Spiegelman, B. M. What we talk about when we talk about fat.Cell156, 20–44 (2014).

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