PARP抑制劑 已經(jīng)獲批于多種癌癥治療,，目前已上市的PARP抑制劑有三種。

今天我們就來聊一聊,，它們獲批的原因是什么,？適應(yīng)癥有哪些？在臨床應(yīng)用中有什么區(qū)別,？

BRCA突變與PARP抑制劑 ：

5年前,，美國著名影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測確定了自己有高度患癌的風(fēng)險，醫(yī)生估測她的乳腺癌和卵巢癌發(fā)病風(fēng)險分別為87%和50%,。

在聽從了醫(yī)生的建議后,，她決定“先發(fā)制人”，先后切除了雙側(cè)乳腺,、卵巢和輸卵管,，并因此躲避了癌癥。

為什么醫(yī)生能夠準(zhǔn)確估測出朱莉的患癌幾率,？正是因為她被檢測出了遺傳缺陷基因BRCA1突變,。而這件事也曾轟動一時，引發(fā)了“朱莉效應(yīng)”，讓BRCA基因聲名鵲起,。

BRCA家族有兩個兄弟,，一個叫BRCA1，一個叫BRCA2,。

BRCA1和BRCA2都會釋放抑癌蛋白,，這些蛋白幫助修復(fù)受損的DNA，把癌細(xì)胞扼殺在搖籃里,。然而，一旦BRCA基因發(fā)生突變,，修復(fù)受損DNA的功能就沒有了,，當(dāng)這些突變累積到一定程度，量變引發(fā)質(zhì)變,，癌癥就產(chǎn)生了,！

BRCA突變具有以下兩個特點：

? 第一，BRCA突變是胚細(xì)胞突變,，通俗的說就是有遺傳性的,，可以由父母傳給子女。

胚細(xì)胞突變是指天生攜帶的突變,，也就是從父母那里遺傳的突變,，全身所有細(xì)胞都帶有那種突變類型，“與生俱來”,。體細(xì)胞突變是指某一個細(xì)胞所發(fā)生的突變,，它只是源自一個成熟的體細(xì)胞的變異，“與時俱進”,。

? 第二,，BRCA基因突變會大大增加女性乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險。

科學(xué)家做了一個大樣本量的前瞻性研究,，調(diào)查了上萬例攜帶BRCA突變樣本,。結(jié)果發(fā)

現(xiàn)，到80歲時,，BRCA1和BRCA2突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險分別為72%和69%,，患卵巢癌的風(fēng)險分別為44%和17%。

問題來了,，為什么患癌的人,，只要通過檢測BRCA突變就能判斷能否使用PARP抑制劑呢？PARP究竟是何方神圣呢,？

PARP的學(xué)名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,，它和BRCA是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩類主要蛋白，是守護我們細(xì)胞健康的“左右護法”。

顧名思義,，PARP抑制劑的作用是抑制PARP蛋白的功能,。復(fù)雜的機制咱們不去細(xì)說了，只要知道兩點：

第一,，PARP抑制劑對于BRCA1/2突變的乳腺癌及卵巢癌細(xì)胞有明顯抑制作用,，能殺死攜帶這兩個突變的癌細(xì)胞。

第二,，除了BRCA1/2突變,，PARP抑制劑還能對付一些其它致癌蛋白，比如HR通路,，人家可不是吃素的,。

截止目前，已上市的三款PARP抑制劑分別是：

阿斯利康的 Olaparib（商品名：Lynparza,；中文名：奧拉帕利）

Clovis Oncology公司的Rucaparib（商品名：Rubraca,；中文名：魯卡帕利）

以及Tesaro公司的Niraparib（商品名：Zejula；中文名：尼拉帕利）,。

• 奧拉帕利

奧拉帕利是第一款獲批上市的PARP抑制劑,，共獲批了三個適應(yīng)癥。

1） 2014年12月,，美國FDA加速批準(zhǔn)奧拉帕利單藥用于攜帶BRCA突變的既往至少三線化療失敗的晚期卵巢癌患者,。

獲批的原因是接受奧拉帕利治療的患者，有34%的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上,，其中完全消失的占2%,，部分縮小的占32%；這種緩解平均持續(xù)了7.9個月,。

2） 2017年8月,，F(xiàn)DA擴大批準(zhǔn)奧拉帕利用于對鉑類藥物化療有應(yīng)答的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療,，且不考慮BRCA突變狀態(tài),。

獲批的原因是研究者評估的中位PFS延長至19.1個月，獨立審查機構(gòu)的中位PFS更是達到30.2個月,，而安慰劑組僅為5.5個月,。

3） 2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕利用于治療攜帶BRCA突變,、且HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,。

獲批的原因是與化療相比，奧拉帕利顯著延長了患者的無進展生存期2.8個月（7.0個月vs 4.2個月）,，將疾病進展或死亡風(fēng)險降低了42％,；奧拉帕利組客觀緩解率達到了59.9％,，而化療組僅為28.8％。

• 魯卡帕利

魯卡帕利是第二款獲批上市的PARP抑制劑,，共獲批了兩個適應(yīng)癥,。

1） 2016年12月，美國FDA加速批準(zhǔn)魯卡帕利用于治療攜帶BRCA突變的既往至少二線化療失敗的晚期卵巢癌患者,。

獲批的原因是接受魯卡帕利治療的患者,，有 54% 的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上，這種緩解平均持續(xù)了 9.2 個月,。

2） 2018年4月,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)魯卡帕利用于對鉑類藥物化療有應(yīng)答的復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療,，且不考慮BRCA突變狀態(tài),。

獲批的原因是與化療相比，魯卡帕利將患者的無進展生存期提高了一倍（10.8個月vs 5.4個月）,，將疾病進展或死亡風(fēng)險降低了64％。

• 尼拉帕利

尼拉帕利是第三款獲批上市的PARP抑制劑,，獲批了一個適應(yīng)癥,。

2017年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)尼拉帕利用于對鉑類藥物化療有應(yīng)答的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌,、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療,，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。

獲批的原因是在BRCA突變患者中,，與化療相比,，尼拉帕利將患者的疾病進展或死亡風(fēng)險降低了73%，PFS延長到近4倍（21個月 vs 5.5個月）,；在無BRCA胚系突變的患者中也同樣具有明顯的生存優(yōu)勢（9.3個月 vs 3.9個月）,。尼拉帕利是首個無需BRCA突變檢測，就可用于治療的PARP抑制劑,。

最后,，畫龍點睛說三點：

第一，三種藥物獲批的適應(yīng)癥均包含卵巢癌,、輸卵管癌和腹膜癌,，但奧拉帕利多了一個適應(yīng)癥，三陰乳腺癌,。

第二,，三種藥物應(yīng)用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌,、原發(fā)性腹膜癌的維持治療,，前提都有提及，需要患者對鉑類化療敏感有應(yīng)答。

究竟如何定義鉑類化療敏感呢,？一線含鉑化療結(jié)束時,，患者對該線化療的治療效果為腫瘤完全消失（CR）或部分縮小30%以上（PR），且復(fù)發(fā)時間在該療程結(jié)束后超過6個月,。

第三,，三種藥物中，奧拉帕利的適應(yīng)癥最廣,，副作用相對小一些,，價格也便宜些，市場占有率最高,。

精準(zhǔn)醫(yī)療,，對癥下藥，是醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢,，也是病友和家屬們的必然選擇,！

作者：竺露海外醫(yī)療小編

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